在所有的惡性腫瘤中，肺癌的發病率和死亡率位居全球第二[1]。眾所周知，吸煙是導致肺癌的主要原因之一，近年的證據表明，肺癌患者的口腔菌群與健康人存在差異，口腔菌群也有可能增加肺癌的患病風險[2, 3]。
有研究顯示，吸煙可以改變口腔菌群[4]，因此科學家們推測口腔菌群可能是介導吸煙與肺癌風險之間相關聯的橋梁。注意到這一點，已經有科學家開始探索口腔或痰液菌群與肺癌之間的關系[2, 3, 5, 6]，但這些研究的樣本量都比較小，而且主要是病例對照研究，不能表明菌群與疾病之間的因果關系。
為此，由美國國家癌癥研究所的Emily Vogtmann教授領銜的團隊開展了一項關于口腔菌群與肺癌關系的最大的前瞻性研究，這項重要研究成果近日發表在Journal of the National Cancer Institute上[7]。他們發現，口腔菌群與肺癌關系密切，更高的微生物多樣性與更低的肺癌風險相關，特定的口腔菌群如乏養菌屬（Abiotrophia）、乳酸桿菌屬、鏈球菌屬與肺癌風險呈正相關，尤其是在鱗狀細胞癌患者和曾吸煙者中。
論文首頁截圖
研究者們選取了美國農業健康研究（AHS）、NIH-AARP飲食和健康研究以及前列腺癌、肺癌、結直腸癌和卵巢癌篩查試驗（PLCO）三個隊列中的肺癌患者和對照組，并對年齡、性別和吸煙史和進行分層，進一步劃分亞組。
在排除了116名未提供吸煙史信息的患者后，總共納入了1306例肺癌和3304例對照組，AHS、NIH-AARP和PLCO三個隊列中分別有1254名（244例肺癌和1010例對照）、1448名（371例肺癌和1077例對照）和1908名（691例肺癌和1217例對照）參與者。研究者們收集所有參與者的口腔清洗標本，進行16S rRNA基因測序和微生物學分析。
在AHS、NIH-AARP和PLCO三個隊列中，女性分別占比33.2%，38.0%和44.1%。所有隊列中的大多數患者都是非西班牙裔白人，并且當前吸煙者（AHS中44.3%，NIH-AARP中36.1%，PLCO中42.6%）和曾吸煙者（AHS中36.5%，NIH-AARP中56.3%，PLCO中48.9%）的比例較高。
在對三個隊列分別進行了13.9年、6.4年和7.9年的隨訪后，研究者們發現，口腔菌群較高的微生物α多樣性與較低的肺癌風險相關。Shannon指數每增加一個標準差，肺癌風險就降低約10%（HR=0.90，95%CI：0.84-0.96）。
研究者們用主成分分析（PCA）來比較肺癌組與對照組的群落結構差異，其中主成分1 （PC1）為兩組差異貢獻了7.9%，主成分2（PC2）為兩組差異貢獻了15.2%。結果表明，PC1 和PC2每增加一個標準差，肺癌風險就會增加1.17倍（95%CI：1.08-1.25）和1.11倍（95%CI：1.04-1.18）。
研究者們進一步尋找到了幾個特定的菌屬，他們發現三個菌屬的相對豐度和四個菌屬的存在與肺癌風險有關。
乏養菌屬（Abiotrophia）的相對豐度每增加一個標準誤，患肺癌的風險就增加1.06倍（95%CI：1.03-1.10）；乳酸桿菌屬和鏈球菌屬的相對豐度每增加一個標準差，肺癌風險分別增加1.06倍（95%CI：1.03-1.09）和0.14倍（95%CI：1.06-1.22），雖然乳酸桿菌屬的相關性僅存在于NIH-AARP和PLCO隊列中。
另外，嗜胨菌屬（Peptoniphilus）、消化鏈球菌（Peptostreptococcus）、尤氏真桿菌（Eubacterium yurii）和團聚桿菌屬（Aggregatibacter）的存在分別使肺癌風險增加了1.67倍（95%CI：1.33-2.10），0.74倍（95%CI：0.63-0.87）、0.72倍（95%CI：0.60-0.85）和0.74倍（95%CI：0.63-0.87）。
接下來，研究者們按照肺癌的組織學類型進行分層，其中腺癌479例、鱗狀細胞癌256例、小細胞肺癌171例。結果顯示，所有α多樣性指標都與較低的鱗狀細胞癌風險相關（例如觀測的特征數的HR=0.79；95%CI：0.68-0.90），而與腺癌和小細胞肺癌沒有明顯的相關性。
對于PCA向量，雖然PC1和PC2與每個組織學亞型都具有正相關性，但大多數沒有統計學意義。特定的口腔菌屬與肺癌的相關性因組織學亞型而有所不同，例如，乏養菌屬只與腺癌的相關性具有統計學意義（HR=1.09；95%CI：1.06-1.11）。
最后，研究者們根據吸煙史劃分亞組，發現只有曾吸煙者的口腔菌群的α多樣性與肺癌風險有關（例如觀測的特征數的HR=0.85，95%CI：0.75-0.96），當前吸煙者與從不吸煙者的α多樣性與肺癌之間的無明顯相關性。在PCA向量中觀察到了相似的結果，PC1和PC2僅在曾吸煙者中與肺癌風險相關（HR=1.26，95%CI：1.12-1.42；HR=1.20，95%CI：1.08-1.34）。
類似地，對于與肺癌相關的菌屬，許多關聯僅存在于當前吸煙者和曾吸煙者。例如，乏養菌屬的相對豐度每增加一個標準差，當前吸煙者和曾吸煙者患肺癌的風險分別增加1.07倍（95%CI：0.96-1.19）和1.05倍（95%CI：1.03-1.07）。
根據吸煙程度對當前吸煙者和曾吸煙者進一步分層，發現在輕/中度曾吸煙者中，α多樣性和PC1與肺癌的關系最顯著，吸煙程度似乎不影響PC2與肺癌的相關性。在特定菌屬上，無論吸煙史和吸煙程度，乳酸桿菌屬的相對豐度和嗜胨菌屬（Peptoniphilus）的存在都與肺癌風險呈正相關，而其他菌屬的關聯性在不同亞組之間會有所不同，特別是在重度的當前吸煙者中，很少發現與肺癌風險相關的菌屬。
總的來說，這三項前瞻性隊列研究數據表明，口腔菌群與肺癌風險密切相關，尤其是在鱗狀細胞癌患者和曾吸煙者中，這提示口腔菌群可能作為預測肺癌的潛在生物標志物，并可能為肺癌的預防提供新方向。但是，這些結論還需要在更多的不同的人群中進行驗證，另外，了解口腔菌群與肺癌相關的可能的機制也很重要。