EMBOJ丨王松靈組揭示大型哺乳動物乳恒牙替換的新機制

　　外胚層器官包括毛發、羽毛及牙齒等，周期性循環替換是其主要特征，但每個循環周期中從靜止過渡到啟動的機制不清楚。人類等大型哺乳動物具有乳恒牙兩副牙列，一生中只能替換一次，恒牙發育和乳恒牙替換長達6-12年，但恒牙牙板早在胚胎期就已經在頜骨內形成，因此恒牙啟動發育的機制是研究外胚層器官從靜止過渡到啟動的良好模型。以往牙齒發育大多利用嚙齒類動物模型進行研究，但嚙齒類動物只有單副牙列，無法進行乳恒牙替換的研究。中國科學院王松靈院士團隊經過十多年不斷摸索，創建了小型豬牙齒發育研究平臺，發現小型豬和人類一樣，也具有兩副牙列，明確了小型豬乳恒牙雙副牙列的發育時相、替換規律，并建立了牙齒發育相關基因、蛋白和表觀遺傳學的表達譜數據庫。在此基礎上，王松靈院士團隊以小型豬為模型，針對“何種原因保持恒牙胚相對靜止，又是何種機制啟動恒牙發育”這一科學問題展開探索。

　　2019年12月12日，首都醫科大學附屬北京口腔醫院/基礎醫學院王松靈院士團隊在《EMBO J》上發表題為" Biomechanical stress regulates mammalian toothreplacement via the integrin β1-RUNX2-Wnt pathway"的研究成果。該研究發現，乳牙萌出前頜骨內應力控制恒牙胚發育處于相對靜止狀態，乳牙萌出釋放內應力導致乳恒牙之間間充質內的RUNX2/Wnt通路中Wnt信號“轉位”至恒牙胚，從而啟動恒牙發育。

　　該研究發現，在乳牙萌出前，恒牙牙板在頜骨內保持靜止，隨著乳牙萌出恒牙開始啟動發育。乳牙萌出前的發育速率明顯快于頜骨，引起封閉的頜骨內環境中的生物應力，通過與中國科學院力學所龍勉教授團隊合作，經測算及計算機軟件模擬，得出內應力范圍在3-20kPa。乳牙萌出打破頜骨的封閉環境并釋放頜骨內應力，進一步通過體內和體外模型證實，維持該內應力可以抑制恒牙的啟動發育，而釋放內應力可以激活恒牙的發育。乳恒牙之間內應力的傳遞經由乳恒牙之間的間充質，該組織內integrin β1-RUNX2-Wnt通路的表達水平受應力的調控。在人類18-19周胚胎乳恒牙之間間充質內也觀察到了一致的分子表達模式。隨著應力的釋放，該通路表達水平下降，而與此同時恒牙上皮中的Wnt通路表達水平上升，從而激活恒牙發育。

　　該研究發現了在恒牙啟動發育的過程中，間充質內的Wnt通路信號隨應力釋放向恒牙上皮“轉位”的現象，因而提出了“組織應力調控器官發育”（Stress-mediated Development Theory）學說，該研究發現的機制對其他外胚層器官的發育及再生研究具有重要的借鑒和參考意義，是該課題組開發利用小型豬大型動物模型研究牙發育及口腔頜面組織器官再生又一個代表性力作。

　　首都醫科大學附屬北京口腔醫院已出站博士后吳曉珊（現中南大學湘雅醫院口腔頜面外科主治醫師）為文章第一作者，王松靈院士為通訊作者。