Cell：揭示身體中的B細胞如何確保多樣化的免疫反應

　　在生發中心（germinal center）中爭奪位置的細胞面臨著殘酷的錄取過程。作為一種免疫系統訓練學院，生發中心在接觸病原體或疫苗后形成，旨在幫助B細胞完善它們對威脅作出的反應。只有對病原體或疫苗具有最高親和力的B細胞才能進入這些結構，在那里它們經歷了一波又一波的突變，以產生更強的抗體。

　　但這一過程中的一個怪異現象長期以來一直讓科學家們感到困惑：生發中心似乎隨著時間的推移而改變了錄取標準。在生發中心存在的后期階段，對病毒幾乎沒有親和力的B細胞充斥著這個曾經獨占的場所，最終占到錄取數量的30%。如今，在一項新的新研究中，來自美國洛克菲勒大學等研究機構的研究人員詳細描述了這一現象，并指出高親和力的B細胞---也就是在早期階段將較差親和力的B細胞排除在外的那些B細胞---在晚期階段的生發中心中引發了這種轉變。這些發現為免疫系統如何對諸如SARS-CoV-2和HIV之類的病原體感染作出反應提供了新的啟示。相關研究結果發表在2023年1月5日的Cell期刊上，論文標題為“Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response”。

　　論文共同通訊作者、洛克菲勒大學的Michel C. Nussenzweig教授說，“生發中心是不斷接收B細胞的開放結構。隨著時間的推移，加入的門檻降低了，這導致了一群更加多樣化的B細胞。”

　　生發中心內部

　　在這項新的研究中，Nussenzweig及其同事追蹤了小鼠生發中心中的B細胞。他們首先證實，在早期的生發中心，B細胞根據它們與疫苗抗原結合的能力進入。由于生發中心中的抗原供應有限，高親和力的B細胞（那些具有特別善于結合抗原的受體的B細胞）抓住了抗原，并被正式接納進入生發中心。低親和力的B細胞則被丟在外面瞎轉悠。

　　那么，這些低親和力的B細胞是如何進入晚期的生發中心的？經過進一步調查，這些作者發現，在晚期的生發中心，高親和力的B細胞開始產生抗體，與呈遞抗原的樹突細胞結合。一片密集的抗原-抗體復合物開始堵塞該區域，并出現了相當于分子交通堵塞的情況。其結果是以前稀缺的抗原突然變得唾手可得。低親和力的B細胞與周圍的任何抗原結合，這就是它們進入生發中心的門票。

　　矛盾的是，這意味著在早期階段將低親和力B細胞趕出生發中心的高親和力B細胞，最終啟動了這些親和力較差的B細胞最終被接納的過程。Nussenzweig說，“我們的論文不僅概述和記錄了這一現象。它還表明，它發生的機制是抗體依賴性的。”

　　一把雙刃劍

　　從理論上講，將初始B細胞（naive B cell）引入生發中心是為了實現免疫系統的一個大目標。Nussenzweig說。“多樣性是免疫的一個關鍵特征。整個免疫系統做了很多事情來最大化多樣性，生發中心通過降低進入門檻和讓更多的B細胞加入來努力實現多樣化的免疫反應。”

　　初始B細胞在進入晚期的生發中心時有較少的時間進行突變，它們的結果將不可避免地與那些一直存在的高親和力B細胞不同。遭遇到病原體的免疫細胞中的這種多樣性是幫助還是阻礙，取決于有關的病毒。Nussenzweig說，“這可能是一個非常積極或非常消極的事情。”

　　以SARS-CoV-2為例，這種病毒有多個抗原位點（稱為表位），抗體可以利用這些表位識別并結合這種病毒。離開生發中心后，初始B細胞會產生與成熟的B細胞不同的抗體，這些抗體會附著在不同的表位上---每種都從自己的角度攻擊這種病毒。如果病毒發生突變后導致一種抗體不那么有效或過時，其他抗體就能提供覆蓋。Nussenzweig說，“多樣性提供了更多的靶標，可以針對一種分子的其他部分產生抗體。對于SARS-CoV-2來說，這是非常棒的，部分原因是當我們遭受感染時，我們有能力抵御它的變體。”

　　HIV則不然，這種病毒的表位很少。正如Nussenzweig及其同事們在近期的一項研究（Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05609-w）中所描述的那樣，如果身體檢測到過剩的微弱有效的抗體，它就會關閉整個抗體生產線的生產。就這項新的研究而言，多樣化的反應增加了低親和力抗體與HIV的唯一表位較差結合的可能性，這可能導致身體的大部分免疫反應失效。本來效果更好的類似抗體可能永遠不會被允許形成。對于HIV來說，這妨礙了有效疫苗的形成。

　　這些作者希望他們的研究結果將為未來的疫苗開發嘗試提供信息，同時也完善了免疫學家對身體如何對疾病作出免疫反應的理解。（生物谷 Bioon.com）

　　參考資料：

　　Thomas H?ggl?f et al. Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.11.032.