Arbutus公布口服II類HBV衣殼抑制劑臨床初步數據

　　Arbutus Biopharma是一家行業領先的乙型肝炎病毒（HBV）治療解決方案公司。近日，該公司公布了口服衣殼抑制劑AB-506單藥治療Ia/Ib期臨床研究健康受試者和2個隊列慢性乙型肝炎（CHB）受試者的初步結果。這些結果支持了AB-506作為聯合治療方案的一部分，抑制HBV復制的潛力。

　　AB-506是一種口服II類HBV衣殼抑制劑。HBV核心蛋白組裝成衣殼結構，這是病毒復制所必需的。當前，HBV的標準護理療法主要是核苷類似物，該類藥物通過阻止病毒聚合酶顯著減少病毒復制，但不是完全抑制。衣殼抑制劑通過阻止功能性病毒衣殼的組裝以及抑制病毒生命周期的脫包衣步驟來抑制復制，從而減少新的共價閉合環狀DNA（CCCDNA）的形成，這種病毒儲存庫位于細胞核內。

　　初步結果匯總如下：

　　——（1）在健康受試者（n=33）中未發現嚴重不良事件（SAE）或臨床重大安全性發現。重要的是，在給藥后10天內，健康受試者的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平和其他肝功能測試均保持正常。

　　——（2）在第28天（治療結束）時，平均HBV DNA和HBV RNA下降幅度從-2.0 log（160mg劑量）至-2.8 log（400mg劑量）和-2.4 log（2種劑量），與目前正在開發的其他衣殼抑制劑相當。

　　——（3）在CHB受試者（n=24）中未觀察到嚴重不良反應。有4例CHB受試者（每個隊列2例）經歷了4級ALT耀斑，在AB-506停藥或28天治療期結束后恢復至基線水平。天冬氨酸轉氨酶（AST）值也升高一個較低的程度，但膽紅素值和肝臟合成功能保持正常，沒有一例受試者符合藥物性肝損傷（DILI）的標準。所有4例ALT耀斑都發生在受試者HBV DNA從基線水平下降＞2 log之后。

　　發生ALT耀斑的4例受試者中，至少有一例是免疫介導和有益的，因為在400mg隊列中，經歷了4級ALT耀斑的受試者，在AB-506停藥后100天，HBsAg和HBeAg分別下降了-1.4和-2.0 log。根據調查員的決定，在AB-506停藥后，該受試者立即接受了核苷類似物治療。此外，基于該受試者的血清細胞因子分析顯示，在發生耀斑時IFN-γ突然增加，提示免疫介導的應答。對于其他3例受試者，將繼續研究耀斑性質。

　　在這4例受試者中，有2例（2個隊列各一例）無癥狀，其余2例（2個隊列各一例）在耀斑發生時出現不同程度的輕度至中度不良事件，其中一例受試者頭部輕度沉重、脹氣、不適和輕度疲勞，另一例受試者出現輕度皮疹（膝蓋、腳踝、手指和臀部）。

　　——（4）160毫克隊列中有2例受試者出現2級ALT耀斑。2例患者均無癥狀，在完成28天的治療后恢復到基線水平。

　　Arbutus公司乙肝資產

　　Arbutus Biopharma首席開發官Gaston Picchio博士表示：“雖然ALT耀斑在其他衣殼類抑制劑中已發生，但到目前為止，還沒有發現與HBsAg的顯著下降有關。我們認為這可能代表了第一例由一種免疫介導的衣殼抑制劑誘導的ALT耀斑，與HBsAg和HBeAg的顯著和持續降低有關。

　　到目前為止，對健康受試者進行的所有衣殼抑制劑研究都限制給藥最多14天。在2019年下半年，Arbutus公司打算啟動一項健康受試者研究，測試給藥28天。如果在該研究中沒有觀察到耀斑，則有助于我們更好地了解在CHB隊列中觀察到的ALT耀斑的性質。”

　　對該項Ia/Ib期研究初步結果的詳細分析，包括對ALT耀斑病例的完整描述和對健康受試者新的28天研究的初步結果，將在今年晚些時候的科學會議上進行介紹。

　　原文出處：Arbutus Announces Preliminary Phase 1a/1b Clinical Trial Results for AB-506, an Oral Capsid Inhibitor in Development for People with Chronic Hepatitis B