首創核輸出抑制劑Xpovio獲美國FDA優先審查

　　德琪醫藥合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以腫瘤學為中心的制藥公司，專注于發現和開發針對核轉運及相關靶標的首創新型療法，用于治療癌癥及其他重大疾病。近日，Karyopharm Therapeutics公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理其提交的一份補充新藥申請（sNDA），該sNDA尋求加速批準其首創的選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物Xpovio（selinexor），用于治療先前接受過至少2種療法的復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。FDA已授予該NDA優先審查，并指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年6月23日。

　　Karyopharm創始人、總裁和首席科學官Sharon Shacham博士表示：“我們期待著在Xpovio sNDA審查過程中與FDA密切合作，目前，對多種療法難治或復發的DLBCL患者群體中仍存在著顯著未滿足的醫療需求。Xpovio的這一監管里程碑標志著朝有需要的患者和家庭帶來一款新穎的、具有獨特作用機制的口服治療選擇邁出了又一重要的一步。”

　　此次sNDA基于IIb期SADAL研究的結果。該研究評估了Xpovio治療復發或難治性DLBCL患者的療效和安全性。結果顯示，Xpovio治療的總緩解率（ORR）為28.3%、完全緩解率（CR）為11.8%、中位緩解持續時間（DOR）超過9個月。這些數據突出了Xpovio作為一種新的、首創的口服療法，在先前接受過至少2種多藥方案、不適合干細胞移植、治療方案極其有限的復發或難治性DLBCL患者群體中的潛力。

　　如果獲得批準，Xpovio將成為治療復發或難治性DLBCL的第一種口服方案。此前，FDA已授予Xpovio治療該適應癥的孤兒藥資格和快速通道資格。該公司還計劃在2020年向歐洲藥品管理局（EMA）提交一份營銷授權申請（MAA），請求有條件批準Xpovio用于相同的適應癥。

　　Xpovio的活性藥物成分為selinexor，這是一種首創、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。

　　2019年7月，Xpovio獲FDA加速批準，聯合地塞米松，用于既往接受過至少4種療法且對至少2種蛋白酶體抑制劑(PI)、至少2種免疫抑制劑(IMiD)、一種抗CD38單克隆抗體難治的復發難治多發性骨髓瘤(RRMM)患者。值得一提的是，Xpovio是首個也是唯一一個獲FDA批準的核輸出抑制劑，同時是首個也是唯一一個獲FDA批準用于對蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單抗均難治的多發性骨髓瘤（MM）患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來首次針對骨髓瘤新靶點（XPO1）的批準藥物。

　　目前，Karyopharm正在多個中后期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌、復發性膠質母細胞瘤。

　　值得一提的是，2018年8月，德琪醫藥與Karyopharm Therapeutics達成戰略合作，共同開發4款口服創新藥物，包括3款SINE XPO1拮抗劑Xpovio（selinexor）、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治療難治復發多發性骨髓瘤在中國獲批臨床批件，該藥也是中國市場開發用于多發性骨髓瘤的首個選擇性核輸出抑制劑（SINE）。