Hedgehog（Hh）途徑控制胚胎發育和出生后組織維持和再生。通過Hh配體抑制Hh受體Patched（Ptch）減輕了信號級聯的抑制。
2019年5月24日，顏寧及龔欣共同通訊在Nature Communications在線發表題為“Inhibition of tetrameric Patched1 by Sonic Hedgehog through an asymmetric paradigm”的研究論文，該研究報告四聚體Ptch1與Sonic hedgehog（ShhNp）的棕櫚酰化N-末端信號傳導結構域的冷凍-EM結構，以4：2的化學計量比復合。該結構顯示四個Ptch1被組織為二聚體的疏松二聚體，每個二聚體通過兩個不同的抑制界面與一個ShhNp結合，一個主要通過ShhNp的N-末端肽和棕櫚酰基部分，另一個通過ShhNp上的Ca2 +介導的界面。該結構闡明了Ptch1的四聚體組裝，并提出了Hh配體的不對稱作用模式，用于抑制Ptch1的潛在膽固醇轉運活性。總之，與棕櫚酰化ShhN以4：2化學計量比復合的四聚體Ptch1的結構進一步完成了Ptch1和Shh之間相互作用的分子圖譜，為將來研究Hh信號傳導設定了重要的框架。
這也是顏寧團隊繼2019年開年以來2篇Science后，顏寧團隊Science背靠背同期發表2篇論文，闡述離子通道結構，在結構生物學研究領域又一次取得新成果。
Hedgehog（Hh）前體經歷自催化過程，并且通過N-末端棕櫚酰化和C-末端膽固醇化修飾所得的N-末端信號傳導結構域。加工的Hh配體與表面受體Patched（Ptch）的結合減輕了下游G蛋白偶聯受體Smoothened（Smo）的抑制。這隨后激活控制胚胎發生和組織穩態的Hh信號級聯。缺乏Hh信號傳導可導致出生缺陷，而Hh信號傳導的異常激活與各種人類癌癥相關。已經鑒定出小分子調節劑靶向該途徑，并且已經探索了Hh信號傳導的抑制劑作為癌癥治療的潛在治療劑。
由于Hh受體Ptch和下游Smo之間缺乏直接相互作用，因此建議Ptch通過間接機制抑制Smo，可能通過限制Smo的調節配體的可用性。 Ptch與原核抗性 -結瘤 -分裂（RND）家族轉運蛋白具有序列同源性，例如細菌質子驅動的多藥耐藥性輸出物AcrB。該系統發育證據導致了一個模型，表明Ptch可以作為Smo的配體，拮抗劑或激動劑的轉運蛋白。
Ptch的生理重要性因其與基底細胞癌的關聯而得到進一步認識，基底細胞癌是人類中最常見的癌癥。最近幾個小組報告了Ptch1的結構。人Ptch1中的1447個氨基酸折疊成含有兩個細胞外結構域（ECD1和ECD2）的三聯體結構，具有兩倍假對稱性的12-跨膜螺旋（TM）跨膜結構域（TMD）和細胞內結構域。
與結構被解析為三聚體的大多數細菌RND轉運蛋白不同，所有生理學相關的Ptch1結構都是單體形式。據報道，Ptch1的細胞內中環結構域（MLD）和C末端結構域（CTD）介導了Ptch1的寡聚化，果蠅Ptc的CTD形成了三聚體。相反，另一種哺乳動物RND同源物，人類Niemann-Pick C1型（NPC1）似乎是單體。因此，Ptch1的寡聚狀態需要進一步研究。
在該研究中，報告了四聚體Ptch1與Sonic hedgehog（ShhNp）的棕櫚酰化N-末端信號傳導結構域的冷凍-EM結構，以4：2的化學計量比復合。該結構顯示四個Ptch1被組織為二聚體的疏松二聚體，每個二聚體通過兩個不同的抑制界面與一個ShhNp結合，一個主要通過ShhNp的N-末端肽和棕櫚酰基部分，另一個通過ShhNp上的Ca2 +介導的界面。該結構闡明了Ptch1的四聚體組裝，并提出了Hh配體的不對稱作用模式，用于抑制Ptch1的潛在膽固醇轉運活性。總之，與棕櫚酰化ShhN以4：2化學計量比復合的四聚體Ptch1的結構進一步完成了Ptch1和Shh之間相互作用的分子圖譜，為將來研究Hh信號傳導設定了重要的框架。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10234-9