金屬摻雜的介孔氧化硅納米藥物提出納米催化醫學新策略

　　介孔氧化硅納米顆粒（MSNs）具有大的比表面積、高的孔容、均勻可調的孔徑、易于化學改性的內外表面及良好的生物相容性，在藥物輸運、基因治療、生物傳感器、分子影像、組織工程等納米生物技術領域顯示出良好的性能與廣闊的應用前景。近年來，介孔氧化硅納米顆粒被廣泛地用作分子藥物或功能材料的載體，用于重大疾病尤其是腫瘤的診斷和治療。

　　近日，中國科學院院士、中科院上海硅酸鹽研究所研究員施劍林課題組結合“介孔氧化硅納米顆粒的生物醫學應用”“納米催化醫學”兩方面的研究特色，提出了利用金屬-配體相互作用增強納米催化腫瘤治療的新策略。研究團隊構建出多種金屬元素摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒并用其負載有機分子藥物，通過在腫瘤區域誘發配位和催化反應，以實現腫瘤的納米催化治療。由于金屬元素在介孔氧化硅骨架中對腫瘤的酸性環境較為敏感且易被氫離子替換出來，納米顆粒便易在腫瘤區域降解，釋放出金屬離子和有機藥物分子。這兩者能夠較快地發生配位反應，生成具有獨特配位場的金屬螯合物。由于金屬-配體之間的協同作用，金屬中心被有機配體“激活”并將氧氣一步步催化轉變為活性氧尤其是羥基自由基(·OH)，殺死癌細胞，抑制腫瘤生長。

　　1、負載抗壞血酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　水果中富含抗壞血酸（維生素C）。抗壞血酸和抗壞血酸鹽的氧化還原特性較為奇特。一方面，它們被認為是一種優良的抗氧化劑，可清除生物體內具有強氧化性的自由基；另一方面，臨床研究證實抗壞血酸具有輔助性的抗腫瘤效果，抗壞血酸和抗壞血酸鹽的促氧化性能被發現并受到關注。在過渡金屬催化劑如Fe3+的存在下，抗壞血酸和抗壞血酸鹽可以將氧氣還原成活性氧如過氧化氫（H2O2），而H2O2在Fe3+存在的情況下又可產生羥基自由基(·OH)，顯示出促氧化性能。基于此，研究團隊通過構建鐵摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Fe-HMSNs），將抗壞血酸鹽負載在空腔中，來實現對腫瘤的催化治療（圖1）。這種納米載體具有較高的藥物負載量，而其-Si-O-Fe-雜化骨架可以對腫瘤微環境進行響應，降解并釋放出Fe3+和抗壞血酸鹽，最終產生活性氧對腫瘤造成氧化損傷。相關研究成果以Ascorbate Tumor Chemotherapy by An Iron-Engineered Nanomedicine-Catalyzed Tumor-Specific Pro-Oxidation為題，選為封面文章，發表在Journal of the American Chemical Society上。

　　2、負載多巴胺的錳摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　多巴胺是一種重要的神經遞質，參與調控中樞神經系統的多種生理功能。人的感知、注意力、運動以及一系列復雜的情感均和腦內多巴胺的分泌有關。多巴胺系統調節障礙涉及帕金森病、Tourette綜合癥等。錳中毒是造成神經系統多巴胺功能障礙的主要原因，由于錳離子（Mn2+）可以被多巴胺螯合，催化多巴胺的雙電子氧化，并伴隨兩個連續的單電子氧還原反應（ORRs），生成過氧化氫（H2O2）和多巴胺醌，二者均可提高大腦氧化應激水平，對黑質正常神經細胞產生毒性。基于此催化反應過程，研究團隊通過構建錳摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Mn-HMSNs），將多巴胺負載在空腔中，來實現對腫瘤的催化治療（圖2）。由于納米顆粒獨特的尺寸效應，這種復合納米藥物不能穿越血腦屏障影響神經活動，卻可通過EPR效應優先在腫瘤區域富集，最終降解釋放錳離子和多巴胺，通過配位反應和催化反應產生過氧化氫和多巴胺醌，前者可以進一步轉化為羥基自由基，后者可以中和細胞內的谷胱甘肽，實現氧化物和還原物的雙調節，增強對癌細胞的殺傷。相關研究成果以Nanomedicine-Leveraged Intratumoral Coordination and Redox Reactions of Dopamine for Tumor-Specific Chemotherapy為題，發表在CCS Chemistry上。

　　3、負載沒食子酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　中世紀到近現代，鐵膽墨水（Iron Gall ink）在歐洲被用于書寫文件和音樂手稿，承載著西方文化和藝術的發展。鐵離子和沒食子酸（GA）的反應是制備鐵膽墨水的關鍵反應，生成六配位的GA-Fe納米絡合物。由于沒食子酸鹽的酚羥基和羧基均為給電子基團，因而在這種GA-Fe絡合物中形成獨特的還原性的配位場，使Fe中心具有部分二價鐵的性質，可以誘發促氧化反應將O2一步步還原為H2O2，最終在酸性環境中可以通過類Fenton反應產生具有強氧化性的·OH，氧化紙張中的纖維素。因此，使用鐵膽墨水書寫的文物在保護過程中易沿著墨水的痕跡發生腐蝕，這是文物保護的難題。雨果的全部作品和達·芬奇的大部分作品的腐蝕和鐵膽墨水這種獨特的促氧化作用有重要聯系。受此現象的啟發，研究團隊通過構建鐵摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Fe-HMSNs），將沒食子酸鹽負載在空腔中，來實現對腫瘤的催化治療（圖3）。這種復合納米體系在腫瘤酸性環境中降解釋放出Fe3+和沒食子酸鹽，原位合成GA-Fe納米顆粒。在這種納米絡合物中，由于金屬-配體之間的協同作用所形成的獨特的配位場，電子在整個體系處于離域狀態，可以誘發O2的兩步連續的單電子還原反應產生過氧化氫，而二電子氧化后的GA-Fe納米顆粒可以進一步把過氧化氫轉變成羥基自由基，從而殺死癌細胞。相關研究成果以Intratumoral Synthesis of Nano-Metalchelate for Tumor Catalytic Therapy by Ligand Field-Enhanced Coordination為題，發表在Nature Communications上。

　　研究工作得到國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃、上海市政府科技項目的支持。

圖1.負載抗壞血酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖

圖2.負載多巴胺的錳摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖

圖3.負載沒食子酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖