近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心等，揭示了在受限環境中，機械擠壓力通過誘導醛脫氫酶ALDH1B1介導的醛類代謝重塑，從而維持腫瘤細胞存活并促進其遠端轉移的分子機制。
腫瘤轉移是癌癥患者死亡的主要原因，其關鍵機制在于腫瘤細胞在體內復雜微環境中實現長距離遷移。特別是，當腫瘤細胞穿越狹窄受限空間時，其受限遷移能力決定轉移過程能否成功。因此，理解腫瘤細胞在受限條件下的遷移行為，對揭示轉移本質及開發干預策略具有重要意義。
代謝重塑是腫瘤發生發展的基礎，轉移的各個階段都伴隨著特定的代謝適應。然而，在受限的物理微環境中，腫瘤細胞在承受持續性機械擠壓時，如何通過動態的代謝重編程來維持能量供應、保障結構完整并實現存活與遷移，其具體分子機制尚不明確。闡明這一“機械—代謝”耦合機制，將為了解腫瘤轉移的深層驅動原理提供新視角。
研究運用靶向1685種代謝酶的CRISPR/Cas9體內篩選體系，發現醛脫氫酶ALDH1B1是腫瘤細胞在肺毛細血管內存活的關鍵因子。機制解析表明，機械擠壓促使CSK23與IKKβ激酶相互作用增強，進而誘導IKKβ第177和181位絲氨酸磷酸化，激活NF-κB信號通路，最終上調ALDH1B1的表達。ALDH1B1的上調增強了腫瘤細胞對醛類物質的解毒能力，并通過抑制鐵死亡，幫助腫瘤細胞在受限的血管遷移環境中存活，促進肺癌轉移。
這一研究揭示了機械力通過重塑醛類代謝調控細胞死亡的新機制，并闡明了該機制在腫瘤轉移中的重要功能。這一發現深化了對腫瘤細胞在受限微環境中生存機制的認識，也為開發靶向CSK23或ALDH1B1的抗腫瘤轉移策略提供了新方向。
12月14日，相關研究成果在線發表在《自然-通訊》（Nature communications）上。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院等的支持。