瘦素更敏感，才能對大腦“來電”抑制肥胖

　　和朋友一起吃飯，大家吃相同的食物，有的人幾乎不增肥，有的人則易變胖，這是為什么？其實，不變胖的那些人體內很好地“激活”了可抑制食欲的激素——瘦素(leptin)，進食時往往“點到為止”，而易變胖的人卻沒有“激活”瘦素，因此他們食欲更好，吃得更多。

　　瘦素通過調節大腦下丘腦神經元AgRP和POMC的活性，抑制食欲并增加能量消耗，從而防止體重過度增長。然而，有些人的大腦對瘦素信號不“來電”，不管他們吃得再多，大腦也接收不到飽腹感或抑制食欲的信號，認定身體仍是饑餓狀態，驅使機體不斷進食，陷入惡性循環，導致過度飲食引起的肥胖。

　　1月2日，中南大學湘雅二醫院代謝綜合征研究中心教授劉峰和美國貝勒醫學院教授徐勇團隊發表在《自然-新陳代謝》（Nature metabolism）的一項研究發現，生長因子受體結合蛋白-10（Grb10）能打通瘦素和大腦間的“信號通道”，并通過增強AgRP及POMC神經元的瘦素敏感性，參與調控機體能量平衡。

　　湘雅二醫院博士生劉海蘭（現為貝勒醫學院博士后）、貝勒醫學院博士生何洋、湘雅二醫院教授白巨利為論文共同第一作者，徐勇教授和劉峰教授為共同通訊作者，湘雅二醫院為論文的第一和通訊作者單位。

　　肥胖是由能量攝入和消耗不平衡所引起的慢性代謝性疾病。近年來，全球肥胖發生率持續增加，肥胖及其誘發的多種并發癥如心血管疾病、2型糖尿病以及癌癥等，已成為威脅人類健康的世界性難題。

　　瘦素缺失或抵抗是人類肥胖的常見原因之一。瘦素是由脂肪細胞分泌的，它發出信號給大腦，告訴大腦機體已有足夠能量，不需要再進食。當體內產生大量的瘦素時，大腦瘦素感受器在長時間高度刺激下會“脫敏”，導致感知進食的信號變弱或停滯，這就是瘦素抵抗的過程。

　　因此，改善瘦素信號通路是治療肥胖的潛在靶點，闡明瘦素信號傳導和抵抗機制將為肥胖的精準治療提供新思路。

　　早在1995年，劉峰所在的實驗室就克隆并在美國《國家科學院院刊》（PNAS)上報道Grb10是胰島素信號轉導的負調控因子。其團隊和國際上許多其它實驗室隨后也研究發現，Grb10也可與其它酪氨酸激酶受體如IGF1受體和EGF受體以及細胞信號蛋白如mTOR等相互作用，參與調節這些膜受體或細胞蛋白介導的信號通路。

　　然而，Grb10是否可與非酪氨酸激酶受體如瘦素受體結合，以及該結合是否具有任何生理功能，業界仍然未知。

　　該研究中，劉峰教授團隊首先通過酵母雙雜交、免疫共沉淀和細胞實驗，證實Grb10可與瘦素受體結合并正向調節瘦素信號通路。隨后徐勇教授團隊通過構建AgRP和POMC神經元Grb10敲除和過表達小鼠模型，發現Grb10可增強AgRP和POMC神經元的瘦素敏感性，并通過KATP離子通道使AgRP神經元放電頻率降低，通過TRPC離子通道使POMC神經元放電頻率增加，從而降低食欲、增加能量消耗，防止肥胖的發生。

　　該研究首次報道了Grb10是一種新型的瘦素增敏劑，其與瘦素受體的相互作用能夠增強瘦素的厭食和減肥作用。與其它已知的瘦素信號調節因子例如SH2B1、SOCS3 和 PTP1B不同，Grb10直接與瘦素受體相結合從而影響瘦素最上游的信號傳導。Grb10具體的作用機制包括增強瘦素的慢速信號傳導（例如STAT3磷酸化）和快速調節功能（例如離子電導）。

　　據介紹，這項研究首次確定了Grb10為瘦素信號傳導的正調節劑，其通過調控中樞下丘腦神經元來調節機體能量穩態。這將為開發以降低瘦素抵抗為策略的減食減重治療提供理論依據。

　　該研究得到了國家自然科學基金委、美國農業部以及美國心臟病協會等基金項目的資助。