激肽選擇性識別及其受體激活分子機制獲揭示

　　9月9日，中國科學院上海藥物研究所研究員蔣軼、徐華強、王明偉和副研究員尹萬超等與合作者在《自然—結構與分子生物學》發表最新研究成果，首次報道了兩類激肽即Des-Arg10-kallidin和緩激肽（Bradykinin）分別結合緩激肽受體B1R和B2R兩種亞型復合體的近原子分辨率結構，揭示了激肽選擇性識別及其受體激活的分子機制。

　　激肽及其受體是激肽釋放酶—激肽系統（KKS）的重要組成部分。緩激肽受體屬于A類G蛋白偶聯受體家族成員，包括B1R與B2R兩個亞型。在激肽的調控下，B1R和B2R參與調控機體的血壓、炎癥反應及疼痛傳導等生理功能，對遺傳性血管水腫、糖尿病腎病和阿爾茲海默癥的治療藥物研發具有重要價值。

　　盡管KKS系統中各個活性激肽的氨基酸序列相似，但不同激肽對B1R和B2R具有明顯的選擇性。例如，Bradykinin對B2R的選擇性比B1R強超過1萬倍，而Des-Arg10-kallidin對B1R的選擇性是B2R的超過10萬倍。由于激肽與緩激肽受體復合物三維結構的缺失，人們對相關配體的選擇性識別模式和受體激活機制的認識有限，嚴重制約了靶向緩激肽受體藥物的創制。

　　在這項研究中，科研人員利用冷凍電鏡的手段，解析了B1R和B2R分別結合Des-Arg10-kallidin和緩激肽以及下游Gq蛋白復合物的立體結構，分辨率達到3.0和2.9埃。結合結構分析和功能實驗結果，研究團隊揭示了激肽選擇性識別緩激肽受體亞型的分子機理。研究發現，Des -Arg10-kallidin對B1R高選擇性的關鍵在其羧基末端苯丙氨酸（F9）的游離羧基與受體殘基K1183.33和R2025.38間形成的靜電作用。就緩激肽而言，B2R多肽結合口袋中的T2245.38、F2866.51和D2936.58形成了比B1R更大的空間以容納緩激肽羧基末端的精氨酸（R10）。

　　此外，研究團隊還對緩激肽受體的激活和與Gq蛋白偶聯的分子機理進行了探索。該研究不僅為深入理解緩激肽受體的配體識別和激活機制提供了精準的結構模型，也為靶向緩激肽受體的藥物設計指明了新的方向。

　　該工作獲得了國家自然科學基金委、國家衛健委重大科技專項、國家重點基礎研究計劃和上海市重大科技專項等的資助。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-021-00645-y