在傳統認知中，細胞膜破裂的是一個被動過程，如同被漲破的氣球或壓垮的圍墻，缺乏主動調控因素。然而，中山大學附屬第一醫院（以下簡稱中山一院）精準醫學研究院研究員許杰團隊同合作者，通過自主研發突破了細胞機械拉伸技術設備的瓶頸，發現了調控機械力導致細胞膜破裂的關鍵分子，徹底顛覆了機械力導致細胞膜被動破裂這一傳統認知。6月9日，相關成果在線發表于《自然》。
“我們自主設計開發出全球首臺高通量細胞拉伸系統，并借助該系統開展大規模遺傳篩選，成功鑒定出細胞死亡過程中調控膜破裂的關鍵蛋白——NINJ1。這一發現意義重大，為控制膿毒敗血癥等系統性炎癥反應中細胞死亡引發的炎癥因子風暴提供了全新的靶點和思路。”論文最后通訊作者許杰對《中國科學報》表示。
《自然》雜志審稿專家對該研究給予了高度評價。他們認為，該研究“設計嚴謹、完成度高，研究結果令人振奮”，“研究不僅非常及時且顯著拓展了人們對NINJ1的認識，還以一種新穎且具有概念深度的機制揭示了其在細胞死亡中的作用”。此外，專家們認為，這套專為該項目開發的高通量張力系統，將在新機械力受體的鑒定和藥物篩選領域展現出廣闊的應用前景。
記者獲悉，許杰研究員為論文最后通訊作者，中山一院副研究員向芙莉、美國羅格斯大學化學與生化系助理教授師征為共同通訊作者。中山一院博士生朱云峰、碩士生肖芳，羅格斯大學博士生王一凌，中山一院博士生王玉芳、碩士生李嘉琳、博士生鐘冬梅為共同第一作者。
重塑認知：細胞膜破裂并非被動
細胞膜作為生命的“防護墻”，其穩定性對于維持細胞內外環境平衡至關重要。然而，在免疫激活、感染或機械損傷等病理狀態下，細胞膜的破裂常常成為觸發炎癥反應的“導火索”。
長期以來，科學界關于細胞膜破裂的研究大多聚焦于化學性病理刺激激活的細胞死亡，而由于生物研究技術設備的瓶頸，關于生物物理機械力導致的細胞膜破裂的研究較少。而導致細胞死亡后變得脆弱的“密碼”至今仍未知。
《自然》雜志審稿專家對該研究給予了高度評價。他們認為，該研究“設計嚴謹、完成度高，研究結果令人振奮”，“研究不僅非常及時且顯著拓展了人們對NINJ1的認識，還以一種新穎且具有概念深度的機制揭示了其在細胞死亡中的作用”。此外，專家們認為，這套專為該項目開發的高通量張力系統，將在新機械力受體的鑒定和藥物篩選領域展現出廣闊的應用前景。
記者獲悉，許杰研究員為論文最后通訊作者，中山一院副研究員向芙莉、美國羅格斯大學化學與生化系助理教授師征為共同通訊作者。中山一院博士生朱云峰、碩士生肖芳，羅格斯大學博士生王一凌，中山一院博士生王玉芳、碩士生李嘉琳、博士生鐘冬梅為共同第一作者。
重塑認知：細胞膜破裂并非被動
細胞膜作為生命的“防護墻”，其穩定性對于維持細胞內外環境平衡至關重要。然而，在免疫激活、感染或機械損傷等病理狀態下，細胞膜的破裂常常成為觸發炎癥反應的“導火索”。
長期以來，科學界關于細胞膜破裂的研究大多聚焦于化學性病理刺激激活的細胞死亡，而由于生物研究技術設備的瓶頸，關于生物物理機械力導致的細胞膜破裂的研究較少。而導致細胞死亡后變得脆弱的“密碼”至今仍未知。
《自然》雜志審稿專家對該研究給予了高度評價。他們認為，該研究“設計嚴謹、完成度高，研究結果令人振奮”，“研究不僅非常及時且顯著拓展了人們對NINJ1的認識，還以一種新穎且具有概念深度的機制揭示了其在細胞死亡中的作用”。此外，專家們認為，這套專為該項目開發的高通量張力系統，將在新機械力受體的鑒定和藥物篩選領域展現出廣闊的應用前景。
記者獲悉，許杰研究員為論文最后通訊作者，中山一院副研究員向芙莉、美國羅格斯大學化學與生化系助理教授師征為共同通訊作者。中山一院博士生朱云峰、碩士生肖芳，羅格斯大學博士生王一凌，中山一院博士生王玉芳、碩士生李嘉琳、博士生鐘冬梅為共同第一作者。
重塑認知：細胞膜破裂并非被動
細胞膜作為生命的“防護墻”，其穩定性對于維持細胞內外環境平衡至關重要。然而，在免疫激活、感染或機械損傷等病理狀態下，細胞膜的破裂常常成為觸發炎癥反應的“導火索”。
長期以來，科學界關于細胞膜破裂的研究大多聚焦于化學性病理刺激激活的細胞死亡，而由于生物研究技術設備的瓶頸，關于生物物理機械力導致的細胞膜破裂的研究較少。而導致細胞死亡后變得脆弱的“密碼”至今仍未知。
許杰指出，該研究最難的部分在于拉伸系統的設計、制造、驗證和迭代。在設備開發初期，研究團隊遇到了諸多難題。例如，微孔板上細胞反應不均一，不同批次的板差別很大，甚至出現細胞在這塊板上生長良好，下一塊板卻全部死亡的情況。此外，硬件的可靠性也是團隊焦慮的重大問題。但團隊憑借著“一定要把事做成”的堅定信念，艱苦攻關，最終順利完成了設備的開發。
此外，該研究展示了將機械和電子工程、先進制造、細胞力學、生物物理與遺傳篩選等多項技術相結合的強大力量。研究系統性地將NINJ1定義為調控細胞質膜力學脆弱性的功能性膜蛋白，顯著拓寬了業界對“細胞感應力-響應力-結構破裂”鏈條中各個層級調控因子的理解。
清華大學藥學院教授肖百龍指出，該項工作不僅填補了力學應激與膜結構破裂之間的分子機制空白，還啟發人們重新思考在高剪切力、高壓強的微環境中，NINJ1是否也決定性地推動免疫信號釋放和組織損傷擴散。
臨床轉化：為患者帶來希望
“NINJ1像一條條‘分子拉鏈’，能改變細胞膜的生物力學特性，使其在更弱的力刺激下被拉開，導致膜破裂。”許杰解釋道。團隊揭示了NINJ1通過激活聚合削弱細胞膜強度，主動推動死亡細胞的膜破裂進程。這一機制一定程度上解釋了為何炎癥反應中細胞內容物（如DNA-組蛋白復合物、乳酸脫氫酶等）會在血管細密的組織大量釋放，進而引發“炎癥因子風暴”。
許杰團隊的研究，不僅揭示了NINJ1蛋白在細胞膜破裂調控中的重要作用，還為其在臨床轉化中的應用提供了廣闊前景。作為調控細胞質膜力學脆弱性的功能性膜蛋白，NINJ1在多種病理狀態下都可能發揮關鍵作用。
在肺損傷、敗血癥或腫瘤微環境中，細胞死亡引發的膜破裂和炎癥因子釋放是導致組織損傷和病情惡化的重要因素。而NINJ1蛋白的存在，為控制這一過程提供了新的靶點。通過小分子藥物或納米抗體限制NINJ1活性，可能有助于減少DAMP（損傷相關分子模式）釋放、降低組織破壞程度，從而有效抑制炎癥風暴。
“NINJ1蛋白的發現，為我們開發針對應力相關組織損傷、過度炎癥反應乃至自身免疫疾病的新型療法提供了可能。”許杰表示，“我們非常期待與臨床部門緊密合作，將這一基礎研究成果轉化為實際的臨床應用。”
此外，許杰團隊開發的高通量力學刺激平臺，還具有廣泛的應用前景。它不僅可以用于其他機械敏感相關基因的篩選，還可以用于機械力相關疾病的新藥篩選和開發。這一平臺的出現，將極大地推動機械生物學領域的研究進展，為相關疾病的治療提供新的思路和手段。
許杰透露，下一步團隊將推進NINJ1抑制劑的小分子或納米抗體開發。他強調，醫學需求是基礎科學研究最重要的推動力，團隊希望通過不斷的研究和創新，為臨床提供更多有效的治療方法和藥物，讓基礎研究真正造福患者。
相關論文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-025-09222-5