抑制鐵死亡促進實驗性視神經病變視網膜神經節細胞存活

　　視網膜神經節細胞(RGC)死亡是外傷性視神經病變、青光眼和其他導致不可逆性視力喪失的視神經疾病的標志。然而，挽救RGC丟失的治療策略仍然具有挑戰性，RGC丟失的分子機制尚未完全闡明。

　　近日，來自天津醫科大學總醫院的研究者們在Redox Biology雜志上發表了題為“Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies”的文章，該研究結果表明，在實驗性青光眼和ONC模型中，鐵死亡是RGC調節細胞死亡的一種主要形式，并提示靶向線粒體依賴性鐵死亡作為視神經病變中RGC損傷的保護策略。

　　在本研究中，研究者使用青光眼和視神經擠壓(ONC)的實驗模型，強調了鐵死亡在RGC死亡中的作用。鐵死亡是一種非凋亡性的程序性細胞死亡形式，其特征是鐵依賴的致死性過氧化脂質積聚。

　　ONC治療后大鼠視網膜谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)和XC系統半胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體(Xct)表達顯著下調，同時脂質過氧化和鐵水平升高。激光捕獲顯微切割和聚合酶鏈式反應證實了視網膜神經節細胞中Gpx4表達的降低。

　　透射電子顯微鏡顯示視網膜神經節細胞線粒體形態發生改變，包括膜密度增加和線粒體脊減少。值得注意的是，在ONC和微珠誘導的青光眼小鼠模型中，鐵死亡抑制劑鐵蛋白-1(Fer-1)顯著促進了RGC的存活并保護了視網膜功能。此外，與細胞凋亡抑制劑Z-VAD-FMK相比，Fer-1在挽救ONC視網膜RGC死亡方面顯示出更好的效果。

　　從機制上講，研究者發現Gpx4的下調主要發生在線粒體室，并伴隨著線粒體活性氧(ROS)和過氧化脂質的增加。線粒體選擇性抗氧化劑MitoTEMPO減輕了ONC后RGC的丟失，提示線粒體ROS和脂質過氧化是鐵死亡誘導ONC視網膜RGC死亡的主要機制。值得注意的是，Fer-1有效地阻止了ONC視網膜線粒體過氧化脂質的產生，線粒體5‘-三磷酸(ATP)產生的損害，以及線粒體基因如mt-cytb和MT-ATP6的下調。

　　綜上所述，本研究揭示了線粒體依賴的鐵死亡介導視神經損傷后RGC死亡的新機制，可能為減少視神經疾病中RGC變性發現新的治療靶點。