小分子藥物研發亟需顛覆性創新

　　【新聞事件】：今天LifeSciVc的Michael Gladstone撰文展望今年轉化醫學領域的主要事件。ECHO301將是今年最大的不成功則成仁試驗，但他估計無論成敗IDO領域的工作都只是開始，因為適應癥、人群、劑量、藥物選擇性等細節不會因為一個試驗結果全部弄清。活性極高、所以窗口狹小的細胞因子藥物如CD122、CD25特異的IL2衍生物、IL10等也會有重要進展。CAR-T藥物進入主流、抗炎藥物治療心血管疾病、基因療法全面開花是他眼中另外幾個將要發生的主要事件。

　　【藥源解析】：今年上半年將要公布的ECHO301試驗對IDO假說和整個PD-1組合療法的開發將有重要影響。我同意如果ECHO301成功會有很多企業繼續優化適應癥、劑量、藥物選擇性等指標以發現自己的me-better，但是如果這個試驗失敗這些問題都基本會成為理論問題，感興趣的人數會大減。其它機理也可以問這些問題，投資者對一個失敗藥物驗尸報告的興趣不會很大，IDO將淪落為二流靶點。IL2、CTLA4抗體這兩個早期免疫療法治療窗口狹小，并未造成太大影響，所以并非免疫療法個個了得。PD-1橫空出世后令大家對免疫療法期望值上升了一個數量級，這是假陽性出現的理想環境。參考鉑類藥物、靶向療法的歷史經驗，IDO失敗的可能性還是不小的。

　　隨著IDO的光環有所褪色，其它早期機理開始受到重視。CD122（IL2受體的一條鏈）選擇性激動劑NKTR214最為引人矚目，去年SITC年會公布臨床結果后NKTR因為這個產品已經增值70億美元。而有些企業在開發選擇性激活IL2受體另一條鏈CD25的藥物作為自身免疫疾病藥物，去年禮來收購了一個低劑量IL2制劑用于自身免疫疾病。IL10作為一個免疫抑制因子令人匪夷所思地顯示早期抗腫瘤臨床療效也會吸引一些追蹤者。去年諾華的IL-1抗體canakinumab的CANTOS試驗不僅驗證了抑制免疫系統可以改善心血管疾病預后，而且確證了hsCRP這個生物標記。其它機理藥物如NLRP3現在有了一個簡單可靠的優化目標，會涌向心血管這個重要市場。

　　CAR-T進入主流勢不可擋，尤其是有血液腫瘤產品線的大藥廠幾乎必須在CAR-T有一席之地。今天有謠言說多發性骨髓瘤老大新基可能會花100-120億收購JUNO，雖然去年新基曾公開說不會這樣做。JUNO最近表現并不太好，除了安全性事件療效作為后來者也不理想，但新基需要這個治療板塊。基因療法現在確實有全面開花的趨勢，除了失明、血友病等領域的進展，今天一位DMD患者第一次接受了基因療法。基因編輯療法今年也有望開始產生人體數據。

　　如作者所言這些事件未必是今年最大的催化事件，但都是社會長期投入后開始開花結果的事件。從猜想到技術發現到轉化成臨床療法通常需要幾十年的時間，這些療法確實都是長期積累、大浪淘沙剩下的優質技術，在短時間內集中成熟令人興奮。在一個投資者眼里這些是主要熱點值得研發人員思考。除了IDO是小分子藥物外其它都是生物技術，說明小分子藥物研發亟需顛覆性創新。除了IL1外其它技術都是針對專科病，常見大眾病藥物開發顯然也需要新思路。