如何選擇正確的糖尿病動物模型？

俗話說的好，沒有富貴命，千萬別得那富貴病！之所以富貴，在于它已悄然成為美國最昂貴的疾病，2013年相關診斷治療費已超出1000億美元。加上患者比例逐年上升，在上海平均12個人中就有一名患者。因此，此病的臨床研究就顯得尤為重要。它就是“老年病”和“富貴病”雙稱號的糖尿病。這就是我們本季的專題：常見代謝性疾病及其動物模型介紹，手把手教你如何選擇正確的動物模型。本期小編便邀請了多年來研究糖尿病的師兄為大家作詳細介紹。

糖尿病定義

糖尿病（Diabetes）是一種以高血糖（血糖濃度升高）為特征的慢性代謝性疾病，產生原因：

①胰臟胰島素分泌不足（絕對缺乏胰島素）；

②無法有效利用產生的胰島素（相對缺乏胰島素或者胰島素抵抗）；

③兩者兼有。

糖尿病危害

糖尿病患者長期高血糖引發糖尿病相關的并發癥（Diabetes Complications）是引起病人死亡的直接因素，：如中風、心臟病、青光眼、腎衰竭及截肢等。如圖1：

圖1.糖尿病主要并發癥示意圖

糖尿病分型（3種）根據產生機制分類：

• 1型糖尿病（Type 1 diabetes）

特征：不能產生胰島素或胰島素分泌不足，又稱為胰島素依賴型或兒童期發病型糖尿病。

• 2型糖尿病（Type 2 diabetes）

特征：身體胰島素水平正常或偏高，但機體不能有效利用產生的胰島素，以至于無法控制血糖，又名非胰島素依賴型或成人期發病型糖尿病。肥胖和缺乏鍛煉是導致此病的重要原因，因此患病人數最多，約占糖尿病總人數的90%。

• 妊娠期糖尿病

特征：最初在妊娠期間發現的高血糖。

圖2.各型糖尿病特征及其所占比例

糖尿病動物模型的重要性

WHO 2016年最新數據，2014年糖尿病人數已達4.22億人，是1980年患病人數的4倍，11個成人中就有一個是糖尿病患者。加上價格昂貴，糖尿病的研究已迫在眉睫。動物模型成為了解疾病發展和藥物臨床前測試的重要工具。由于糖尿病屬于內分泌疾病，發病相當復雜，因此選擇合適的動物模型，顯得至關重要。

常用糖尿病動物模型

糖尿病的動物模型主要包括：

①藥物誘導；

②飲食誘導的手術（胰腺切除術）；

③基因修飾等動物模型。

下面筆者很據分類為大家介紹常見到的糖尿病動物模型：

一

1型糖尿病的動物模型

• 化學誘導型：主要指鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）或四氧嘧啶誘導；

• 自發性自身免疫模型：最常用的1型糖尿病的自身免疫模型是非肥胖糖尿病（non-obesediabetic，NOD）小鼠和Biobreeding（BB）大鼠，自身免疫模型NOD小鼠仍然是大多數研究者的選擇；

• 遺傳誘導的模型：如AKITA小鼠；

• 病毒誘導的模型：主要包括coxsackieB 病毒、encephalomyocarditis病毒和Kilham大鼠病毒；

• 非嚙齒動物模型：在大動物模型（豬、狗等）中最常見的方法：通過胰腺切除術或大型動物中β細胞的化學消融。

二

2型糖尿病的動物模型

• 肥胖型2型糖尿病

1. 肥胖的單基因模型，包括缺乏瘦素leptin 的Lep ^ob/ob小鼠和缺乏瘦素受體的Lepr ^db/db小鼠和Zucker大鼠；

2. 肥胖的多基因模型，KK小鼠，OLETF大鼠，新西蘭肥胖（NZO）小鼠，TallyHo/ Jng小鼠，NoncNZO10/LtJ小鼠；

3. 高脂肪喂養，即各種高脂飲食（High Fat Diet）誘導模型；

4. 其他飲食誘導的2型糖尿病嚙齒動物模型，這些包括沙漠沙鼠（Desert gerbil）和尼羅河草鼠（Nile grass rat）。

• 非肥胖2型糖尿病

不是所有的2型糖尿病患者都是肥胖的，因此，研究2型糖尿病的瘦動物模型也非常重要。如Goto-Kakizaki大鼠，hIAPP小鼠。

2型糖尿病的非嚙齒動物模型,如貓，豬等。

如何選擇正確的動物模型？

1. 首先取決于研究的目的：常見目的包括藥理測試，遺傳學的研究和理解疾病機制等，例如，1型糖尿病大多數模型主要側重于是否具有自身免疫性；而肥胖性2型糖尿病大多數主要側重于糖尿病合并肥胖癥以及代謝綜合癥等模型；如果重點研究糖尿病并發癥，如糖尿病腎病，最好不要選擇具有糖尿病腎病抗性的動物模型。

2. 動物品系和物種差異：不同物種可能對糖尿病藥物敏感性和治療效果不同。另外，動物性別差異（雌雄性的生理期、性激素），如雄性去勢后會抗糖尿病，而對另外一些模型是無效的或者增加糖尿病的發病率。

3. 多個模型驗證：理想情況下，為驗證一個推斷或者測試某種藥物，一般選擇不同物種或者動物品系的不同糖尿病模型，以確保在人類的糖尿病患者中可靠性和高重復性。

本期為大家介紹了常見的糖尿病動物模型的分類，看過后大家對糖尿病及模型的基本知識便掌握了，接下來我們會詳細介紹經典的糖尿病模型的構建方法，應用范圍及優缺點等，跟著邦耀一起學，定不虛此行哦！

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