免疫源性細胞死亡機制研究獲進展

近日，中山大學藥學院教授鄒滔滔課題組與廣西師范大學教授梁宏課題組合作，在免疫源性細胞死亡（immunogenic cell death, ICD）機制研究獲進展。相關研究發表于J. Am. Chem. Soc.。

ICD是指腫瘤細胞在外界刺激的作用下介導機體產生抗腫瘤免疫響應的過程，最早由Guido Kroemer課題組在研究蒽環類化療藥物多柔比星處理的細胞中發現。目前，已有包括米托蒽醌、奧沙利鉑等臨床使用的化療藥物被發現具有ICD活性。由于兼具抗腫瘤細胞毒性與激活抗癌免疫的能力，ICD藥物展現出了更好臨床應用前景。然而，ICD藥物開發仍然面臨兩個阻礙：一是，具有ICD活性的抗癌小分子仍然較少；二是，當前對于ICD現象的分子機理尚不明確。

研究人員根據ICD與內質網應激的較強聯系，發掘了出一個基于三價銥的抗癌金屬配合物（1a）具有良好的ICD活性。隨后，對該化合物的雙氮雜環卡賓配體進行修飾，引入了光親和標簽與疊氮基團，得到了可用于化學蛋白質組學研究的探針分子。課題組進而利用該探針抓取了一系列蛋白質靶標。

基于其它ICD相關研究的線索，研究人員鎖定了ER stress的核心調控蛋白GRP78/BiP作為研究對象，通過一系列實驗驗證了1a可以通過降低BiP蛋白的穩定性進而抑制其活性。更有趣的是，已知的ICD藥物如米托蒽醌、奧沙利鉑等均可作用于BiP，預示了抑制該蛋白在激活ICD中的重要作用。最后經過生物信息學分析發現BiP在三分之一以上的腫瘤類型中高表達，具有抗腫瘤靶點潛力。

該研究發展了一個新的ICD分子并基于化學蛋白質組學等技術發現了BiP蛋白在ICD中的作用。

相關研究工作得到了國家自然科學基金優秀青年基金項目、國家自然科學基金青年科學基金項目、中國博士后面上項目、廣東省手性分子與藥物發現重點實驗室、廣東省珠江人才計劃青年拔尖人才、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃等項目支持。