親水性與疏水性在藥物及其制劑中的利用

　　摘要：本文綜述了親疏水性在藥物控釋、提高生物利用度和藥物載體的利用，和疏水離子對在生物制劑中的特殊意義。

　　關鍵詞：親水性;疏水性;藥物控釋;生物利用度;藥物載體;疏水離子對;生物制劑

　　在新藥開發過程中,藥效是主要目標,但藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性(ADME/T) 等性質也同樣重要[1]。藥物的親水性與疏水性不僅決定其在體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程，同時也直接影響到藥物的價值。如果藥物是難溶性的，生物利用度低的話，造成藥物不能被吸收被排泄出去，而造成浪費;如果藥物親水性過高，代謝周期短，用藥量大且頻繁。合適的親疏水性研究非常有必要。同時藥物制劑一個很重要的作用就是改變藥物親疏水性來達到藥物的理化性質改變，提高生物利用度等。

　　1. 親/疏水性與藥物控釋

　　高分子的聚合物中既有親水基團，又有疏水基團，從而表現一些性質可用于藥物的緩釋，其釋藥機制主要是溶出和擴散[2]。疏水凝膠是凝膠內部含有一定量疏水片斷或疏水基團的水凝膠，這些基團可以是凝膠網絡上的側基或包埋在凝膠內部的鏈狀高分子側基，由于這些非極性的疏水基團具有疏水締合作用，并在某些特定條件下可將藥物緩慢釋放[3]。釋藥影響因素有藥物的溶解度、聚合物的水化速度及聚合物的粘度等[4]。

　　還有，N-異丙基丙烯酰胺水凝膠(PN IPAAm)在其最低臨界溶解溫度(LCST)附近存在可逆的不連續的體積相轉變。當環境溫度稍稍高于LCST時，其體積會突然劇烈收縮;當環境溫度降到LCST以下時, 水凝膠會重新溶脹。多數研究者[5] 認為PN IPAAm溫敏性與其分子結構中的疏水性異丙基和親水性酰胺基有關,它們分別位于凝膠網絡中親/疏水區域,且存在親/疏水平衡。Ichikawa等[6]根據此性質設計了一種微膠囊，利用溫度的變化控制藥物的釋放。

　　一些不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物、無毒塑料等也可用于緩釋材料，如乙基纖維素(EC)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等[7]。以EC為骨架材料、羥丙基甲基纖維素為致孔劑可制得長效茶堿片[8]。

　　緩釋作用輔料的選擇和應用對于制劑的緩釋作用是一個重要的影響因素，緩釋制劑在很大程度上依賴于輔料的合理選擇和應用[9]。

　　此外，納米控釋系統的載體材料多是疏水性的，形成的納米粒易被蛋白質吸附和網狀內皮系統捕捉，用聚乙二醇修飾納米粒表面改善其親水性，可以克服此缺點[10]。

　　2. 親/疏水性與生物利用度

　　影響生物利用度的藥物主要有兩類：一類是難溶性藥物，由于顆粒大小或加入賦型劑不同,雖然口服劑量相同,療效卻有很大差異。另一類是安全范圍較窄的藥物,有效劑量和中毒劑量非常接近，吸收量的多少直接影響到用藥安全，所以怎樣提高上述藥物的生物利用度是藥劑研究的難點[11]。難溶性藥物在消化液中的溶出通常為其吸收的限速階段。因此,提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度常成為改善其口服給藥生物利用度的首要步驟。

　　2.1 合成水溶性前體藥物　通過成酯、成鹽、或進行分子結構修飾形成以共價鍵結合親水性大分子的前體藥物。如其磷酸酯前藥與原藥在人體內的吸收,發現無論在高劑量( > 100mg·kg-1) 或低劑量( < 100mg·kg-1) 下,前藥較之原藥的生物利用度皆有約19 %的提高[12]。也有人研究表明[13]：成酯能增加藥物的酯溶性但并不能提高生物利用度。

　　2.2 制備成環糊精包合物 難溶性藥物與β-CD形成包合物后，藥物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同時由于β-CD 的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，藥物得到了增溶，其體外溶出特性和人體生物利用度從而改善。如酮洛芬的β-CD 包合物在5min 內全部溶出,而原藥粉末在相同溶出介質中60min 內只溶出50. 1 %;口服給藥后，包合物的C max、AUC0～8h分別較原藥粉末提高6倍和3倍[14、15] 。

　　2.3 制備成固體分散體 常選用親水性或兩親性載體材料。以不同載體材料制成的固體分散體對藥物溶出的影響不同[16]。難溶性藥物與適宜載體形成的固體分散體中，藥物以微晶態、無定型態、膠體分散態或分子分散態存在，提高生物利用度。

　　3. 親/疏水性與藥物載體

　　藥物載體是指能改變藥物在體內的分布并將藥物輸送到靶器官的物質。

　　3.1 表面活性劑在藥物載體中的利用 表面活性劑由于其結構上既有親水基團也有疏水基團，靠尾鏈疏水相互作用和頭基的偶極相互作用，表面活性劑在溶液中可締合形成多種超分子自組裝體結構，如膠束(micelle)、微乳液(microemulsion)、囊泡(vesicle)、液晶(1iquid-crysta1)等。這些表面活性劑的締合結構所具有的內腔和界面膜具有包載藥物分子的能力，同時又與生物膜有良好的滲透性[17]。其中，大分子膠束作為藥物和DNA載體應用前景廣闊[18]。

　　3.2 分子傘作為藥物載體 分子傘即模仿傘的結構和功能的分子可以將藥物分子在與其不相容的環境里屏蔽起來。分子傘在不同的環境中根據被屏蔽的化合物的性質,能夠呈現不同的構象。當被屏蔽的是親水性化合物時，在水溶液中,暴露構象出現;在非極性溶液中,屏蔽構象出現。當被屏蔽的是疏水性化合物時,在水溶液中,屏蔽構象出現;在非極性溶液中,暴露構象出現[19]。這是分子傘能夠輔助藥物輸送的先決條件。

　　分子傘主要有三部分組成。Regen等選用膽酸和亞精胺分別作為分子傘的傘面和中心支撐架，被屏蔽的化合物(用T表示)是親水或疏水性的藥物分子。膽酸是膽汁酸的主要成分，它是一種兩親性分子，能通過羧基與其它物質形成結合物。亞精胺分子含有三個氨基，兩端和中間的氨基可以分別與傘面、目標分子相連接。膽酸和亞精胺均存在于哺乳動物細胞中，具有生物相容性和可降解性[20]。膽酸、亞精胺以及無面Ⅰ、單面Ⅱ、兩面Ⅲ、四面Ⅳ等各種分子傘的結構如圖1所示。

　　分子傘將藥物分子在與其不相容的環境里屏蔽起來，改變了藥物分子的物理和化學性質，從而很好地解決了藥物分子穿透生物膜以及水溶解度、穩定性等問題[21]。

　　3.3 材料改性用作藥物載體 常見的聚乳酸(PLA)親水性改性材料有聚乙二醇(PEG)[22]、聚乙(PVA)[23]、葡聚糖(dextran)[24]、殼聚糖(chitosan)[25]等。PEG的引入不但提高了PLA的親水性，同時還賦予材料新的特性和功能，它可以減少生物體內蛋白質在材料表面的吸附和細胞的黏附，在體內不易被免疫系統識別。PEG改性PLA共聚物可有效地調控載體的親疏水性、藥物釋放速率和載藥率[26]。

　　4. 疏水離子對與生物制劑

　　離子化合物具有高水溶性不僅因為電荷，也因為反離子一般為易水化離子，如果將反離子以電荷相同而不易水化的化合物取代，則藥物的水溶性會發生明顯變化。疏水離子對(HIP)以帶相同電荷的離子性表面活性劑取代極性反離子，從而改變其溶解特性[27]。

　　Powers等最先研究了HIP的疏水特性，發現這種沉淀可以分配進入弱極性溶劑如正辛醇中[28]。HIP的意義之一是增加生物大分子的透膜能力，增加透皮能力[29]。順鉑是應用廣泛的抗癌藥，但毒性較大，以二辛烷基磺酸鈉取代其中的Cl – 配基，制成HIP后，其水溶性增加4個數量級。胞內藥物濃度上升3-5倍，顯示了較低的IC50[30]。

　　5. 總結

　　高分子聚合物一般具有兩親特性，所以在用于藥物的控釋，提高生物利用度和作為藥物載體都具有很大作用，目前也是藥物制劑中研究比較活躍的領域。發覺新的高聚物和高聚物與藥物的有效結合，提高穩定性等為工業化生產服務。

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