上海生科院發現RNAm6A修飾和果蠅性別決定新因子

　　3月19日，中國科學院上海生命科學研究院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所嚴冬研究組，與美國哈佛大學Norbert Perrimon研究組合作，以Xio is a component of the Drosophila sex determination pathway and RNA N6-methyladenosine methyltransferase complex為題的研究論文，在線發表在PNAS上。該論文發現并鑒定了RNA m6A甲基轉移酶復合物的新成員Xio，且該基因也是果蠅性別決定信號途徑新的組分。

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上含量最豐富的化學修飾之一，影響剪接、穩定性、折疊、出核、以及翻譯等一系列mRNA代謝過程。近幾年研究表明，m6A參與調控多個重要的生命過程，如干細胞分化、動植物發育、癌癥、免疫以及行為等。其中m6A通過修飾果蠅性別決定主導基因Sex-lethal（Sxl）的pre-mRNA，從而影響其選擇性剪接（alternative splicing）并調控果蠅的性別發育。m6A的添加由m6A甲基轉移酶復合物（m6A methyltransferase，或稱m6A writer）完成。目前已發現的m6A writer組分包括METTL3、METTL14、WTAP/Fl(2)d、VIRMA/Vir和RBM15/Nito。由于在果蠅中m6A因子突變體都出現性別轉變的表型，因此果蠅性別決定為m6A修飾的研究提供了極好的體內模型。

　　在研究中，科研人員通過質譜實驗發現了一個與已知m6A因子都相互作用的蛋白CG7358，研究表明CG7358與已知m6A因子共定位在細胞核中，并在免疫共沉淀實驗中相互作用。使用突變體、RNAi和CRISPR/Cas9系統對該基因進行失活，出現了雌蠅轉變為雄蠅的表型。由于該基因未被命名，研究人員根據這一表型將其命名為Xiong（Xio，雄的中文拼音）。Xio通過調控Sxl的選擇性剪接在體細胞和生殖細胞中控制Sxl蛋白的水平。此外，xio突變體的其它表型，如翅膀姿勢和飛行能力，與METTL3突變體非常相似。進一步的質譜實驗顯示，mRNA上的m6A水平在xio突變體中顯著下降。這些結果都說明Xio是m6A甲基轉移酶復合物的核心成員之一，由于其人類同源蛋白ZC3H13也與多個m6A因子相互作用，因此Xio在m6A修飾途徑中的功能是在進化中保守的。

　　論文第一作者為嚴冬課題組博士生郭健。哈佛大學教授Norbert Perrimon和研究員嚴冬為共同通訊作者。研究工作得到了國家自然科學基金、上海市科委、和中科院的資助。