TDP43基因突變導致蛋白質聚集并產生神經毒性

生物物理所等發現TDP-43基因突變導致蛋白質聚集并產生神經毒性

　　6月12日，Nature Structural & Molecular Biology在線發表了中國科學院生物物理研究所國家“千人計劃”人才吳瑛課題組及其合作團隊關于TDP-43基因突變導致其蛋白質聚集并產生神經毒性的研究論文(An ALS-associated mutation affecting TDP-43 enhances protein aggregation, fibril formation and neurotoxicity)。這項工作是與協和醫科院基礎所沈巖-許琪課題組以及國家納米科學中心王琛課題組等合作完成的，并得到了科技部973計劃和中國科學院的資助。

　　TDP-43是一個多功能的DNA和RNA結合蛋白，在細胞內的RNA轉錄、選擇性剪接及mRNA穩定性調節等過程中發揮功能。在肌萎縮側索硬化(ALS)和額顳葉變性(FTLD)病人脊髓或大腦受損區域的神經元和膠質細胞中，能檢測到泛素化的蛋白質包涵體，TDP-43是其特征性成分。在家族性或散發性ALS病例中，已鑒定出30多個TDP-43的突變，它們多集中于該蛋白C端的甘氨酸富集區。到目前為止，TDP-43形成蛋白質聚集體的機制及其與神經退行疾病的關系尚不清楚。

　　吳瑛課題組于2010年1月在美國《國家科學院院刊》(PNAS)上報道了TDP-43蛋白病果蠅模型方面的研究工作，證明了在果蠅不同種類神經元中過表達人源TDP-43蛋白，能引起類似神經退行性疾病的特征。在此果蠅模型基礎上，郭維銳等發現，在果蠅的運動神經元中過表達野生型和A315T突變型TDP-43蛋白均能引起神經元軸突和胞體腫脹，并導致果蠅幼蟲運動能力和存活力降低(圖1)。TDP-43包含A315T突變位點的C端片段與朊蛋白(prion)具有序列相似性，對該片段進行結構預測發現其有形成β-sheet的趨勢。合成的野生型和A315T突變型肽段在體外能形成電鏡可見的纖維樣沉淀(圖2)，二者均對體外培養的神經元有毒性，并引起細胞死亡，而且A315T突變型肽段的毒性較野生型更強。

　　這些結果證明了TDP-43的野生型和A315T突變型在生物化學性質和結構方面有差異，顯示出TDP-43的C端片段與朊蛋白的生化及結構性質的相似性，并提示了在病理條件下產生的TDP-43毒性肽段在神經細胞之間橫向傳播可能是其引起ALS和FTLD疾病的分子機制之一。