StephenElledgeScience發文特殊染色體會抑制癌癥免疫應答

來自哈佛醫學院，布里根婦女醫院的研究人員發現，腫瘤是否會對免疫療法產生反應，部分取決于它的染色體處于完整還是混亂狀態。這項發現可以幫助科學家和醫生更好地確定哪些癌癥患者將從免疫治療中受益。

這一研究成果公布在1月20日的Science雜志上，文章的通訊作者是2017“科學突破獎”的得主，哈佛醫學院布里根婦女醫院終身教授Stephen Elledge。Stephen Elledge是美國生物醫學界天才級科學家，他博士畢業于麻省理工學院（MIT）生物學系，在斯坦福大學生物化學系做的博士后。

他在多個研究領域，如細胞周期調控、DNA 損傷應答機制、腫瘤細胞生物學、泛素連接酶的組成與調控、新型生物技術的開發與利用以及病毒的感染機制方面均有杰出貢獻。他的研究闡明了真核細胞感知和應答DNA損傷的機制，并為癌癥的發展和治療提供了新見解。

在過去的幾年中，癌癥免疫療法變得越來越熱門，從最開始發現我們的免疫系統能抑制癌癥生長，到后來發現癌細胞中免疫機制的多重作用，再到目前陸續跟進的臨床實驗，癌癥免疫療法爭論不休，同時也成果不斷。然而在臨床上只有20%的患者會對這些治療方法產生應答，因此科學家們亟待了解成功應答背后的因素。

許多腫瘤都是“非整倍體”，這意味著它們包含異常數量的染色體和染色體片段，高度非整倍性是高度惡性腫瘤的特征，并且與不良預后有關。在這篇文章中，研究人員分析了來自癌癥基因組圖譜（TCGA）項目中代表12種癌癥類型的，超過5,000個腫瘤樣品的數據。研究人員發現高非整倍體腫瘤的一些基因表達會增加，這些基因包括涉及DNA復制，細胞周期，有絲分裂和染色體維持的基因，同時負責破壞腫瘤的浸潤性免疫細胞的特征基因表達則會降低

在臨床試驗數據的分析中，他們還發現具有高度非整倍體腫瘤的黑色素瘤患者，相比于染色體破壞更少的患者，更加不會從免疫檢查點阻斷治療中獲得療效。

這項研究部分解釋了癌癥免疫應答的局部有效性，此外一些科學家指出，腫瘤新抗原與患者生存力提高，腫瘤浸潤性淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocytes）增多，以及免疫治療應答延長有關。這意味著利用一種蛋白，就能增強患者對抗所有癌癥或病毒侵襲的能力。

此前一組研究人員在對擁有遺傳突變的小鼠進行篩選時，還發現一種小鼠在受到病毒感染時生成了正常小鼠10倍數量的T細胞，其原因在于免疫能力獲得增強的這種小鼠能產生更高濃度的這種未知蛋白，使其能更有效地抑制感染，并且能更好地抵御癌癥。

原文摘要：

Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy

Cancer immunotherapy produces durable clinical responses in only a subset of patients. Identification of tumor characteristics that correlate with responses could lead to predictive biomarkers and shed light on causal mechanisms. Davoli et al. found that human tumors with extensive aneuploidy―i.e., that display a highly abnormal number of chromosomes and chromosomal segments―express fewer markers of the immune cells responsible for tumor destruction. In a retrospective analysis of clinical trial data, they found that melanoma patients with highly aneuploid tumors were less likely to benefit from immune checkpoint blockade therapy than patients whose tumors had a more normal karyotype. Thus, aneuploidy appears to enhance the ability of tumors to evade the immune system.