Scripps研究所執行副總裁PeterVogt訪問生物物理所

美國斯克里普斯研究所執行副總裁Peter Vogt訪問生物物理所

　　9月26日，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）著名的腫瘤病毒學研究專家Peter K. Vogt在上海國家新藥篩選中心主任王明偉的陪同下，訪問生物物理所并作題為PI3K signaling in cancer的講座，全面而且深入的報告了他們課題組對PI3K信號通路和腫瘤關系的最新研究進展。徐濤所長主持講座，相關研究人員及學生參加了講座及交流。

　　Peter K. Vogt長期致力于病毒和正常細胞來源的原癌基因的研究，由于他在反轉率病毒和原癌基因的細胞生物學功能方面的突出研究貢獻，被任命為美國斯克里普斯研究所執行副總裁和首席科學家。

　　Peter K. Vogt早在1997年發現致雞血管瘤的禽肉瘤病毒（avian sarcoma virus 16）編碼的原癌基因是PI3K激酶的催化亞基，該基因的過度表達誘發雞腫瘤產生。其研究組發現，該基因在人類乳腺癌、結腸癌和胰腺癌中也頻繁突變，并且扮演著原癌基因的角色。

　　PI3K由調節亞基P85和催化亞基P110組成，其催化亞基P110有α、β、γ和δ等4個同分異構體，其中β和γ很少在腫瘤中突變，但在體外實驗中過表達后P110β和P110γ也具有原癌基因的角色；p110δ頻繁的過表達于造血系統的腫瘤中，其抑制劑Cal101在臨床上可有效治療B細胞淋巴瘤；但是突變頻繁發生于P110α，突變熱點有E542K，E545和H1047R，Peter K. Vogt教授課題組研究發現，這些突變通過改變催化亞基P110和調節亞基P85以及和Ras的相互作用，獲得原癌功能。除了這三個突變熱點，PI3K其他位點也有突變，其原癌活性強弱不同，通過結構解析發現，這些位點直接或者間接位于P85和P110相互作用的區域，通過消除或者減少P85對P110的抑制作用發揮原癌功能，其中原癌活性強的突變位點多位于P85和P110直接相互作用的區域。

　　為了尋找突變P110α發揮原癌作用的機制，Peter K. Vogt教授課題組利用SILAC技術，發現表達突變P110α細胞中，STAT3信號通路活性增加。進一步研究發現異常激活的PI3K產生的大量PIP3，激活了Tec激酶Bmx，該蛋白自磷酸化，激活下游STAT3，阻斷STAT3作用，可以阻斷P110α的原癌作用。

　　由于突變P110α僅在腫瘤中表達，而且為激酶，該蛋白成為理想的抗腫瘤藥物開發靶點。在該報告中，Peter K. Vogt教授指出，單獨PI3K信號通路抑制劑的抗腫瘤效果差，聯合使用會是更好的思路。