Patisiran獲批上市“沉默”的小核酸藥物曙光乍現？

　　上周，世界首例免疫艾滋病基因編輯嬰兒誕生的消息刷屏網絡，隨即引起軒然大波，而基因編輯則是利用生物學手段（如CRISPR/Cas9技術）實現對特定的基因片段的敲除或者修復，技術并非創新且已成熟，但風險仍兼而有之（如脫靶效應、收益與風險問題等），故此已遭多方強烈反對。而基因沉默則是另外一項與基因相關的技術，本文將小核酸藥物、市場規模、主要參與者等方面予以介紹。

　　1、Patisiran獲批上市，小核酸藥物曲折中前進

　　2018年8月10日，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個基于RNA干擾（RNAi）機制的新藥Patisiran，為siRNA藥物的批準開辟了先河。Patisiran用于治療家族性淀粉樣多發性神經病變（FAP），而FAP為罕見的TTR基因突變引起的遺傳疾病，TTR基因突變會造成肝臟產生異常淀粉樣蛋白沉積，進而損傷包括外周神經和心臟在內的身體器官和組織，誘發外周感覺神經病變、自主神經病變、和心肌病等疾病，嚴重影響生活質量且致死性高。此種疾病很難用傳統藥物控制，而RNA藥物如Patisiran則能選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。 EvaluatePharma預測，2024年Patisiran銷售額或將達到13.08億美元。

　　1998年首個反義核酸類藥物Fomivirsen上市至今，已有8款小核酸藥物獲批。

　　表1：1998年-至今已上市的小核酸藥物

　　2、小核酸藥物作用機理及適用疾病

　　生物體DNA上的基因片段信息主要通過信使RNA（mRNA）傳遞到蛋白質，而RNA干擾（RNA interference， RNAi）則是真核細胞特有的基因沉默機制以抵抗外來物質入侵、保護遺傳信息的穩定性、調節生物體的各種機能。RNAi是指長鏈雙RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切為siRNA后，與蛋白質結合形成siRNA誘導干擾復合體(siRNA induced interference complex， RISC)，RISC再與靶基因的mRNA以堿基互補配對的形式結合，使mRNA降解并最終靜默特定基因表達。其機制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次發現，于2002年被Science雜志評為十大科學成就之首，并于2006年獲得諾貝爾生理醫學獎。

　　基于RNAi建立的各種技術/藥物應用通長被稱為小核酸技術/藥物，小核酸包括介導RNAi的短雙鏈RNA片段（siRNA）、miRNA和反義核酸等，但siRNA藥物療效較好、技術取得突破，目前最受關注。

　　傳統的小分子藥物及蛋白類藥物靶點多為蛋白質，包括激酶、受體、抗原等，但不少疾病是由于基因突變導致對應的蛋白質出了問題，而RNAi的發現極大拓寬了人類藥物的來源和開發方向，使藥物靶點擴大至蛋白質的上游——RNA，使得小核酸藥物從轉錄后水平進行治療，優勢更為明顯：臨床前研發周期短，候選靶點豐富；高特異性、高效性、長效性。

　　小核酸藥物的適應癥涵蓋范圍廣，包括腫瘤、罕見病（肌萎縮性脊髓側索硬化、杜氏肌營養不良、脊髓性肌萎縮）、病毒性疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂異常等）、炎癥類疾病（哮喘、關節炎、結腸炎）等，但罕見病和腫瘤為其應用最廣的領域。

　　3、市場規模及主要參與者

　　EvaluatePharma（EP）發布的報告（EvaluatePharma Orphan Drug 2017 Report）表明：2016年罕見病藥物銷售額為1140億美元，預計2022年罕見病藥物銷售額將達2090億美元。RNAi藥物針對已知的罕見病基因發揮作用，克服了某些靶點蛋白難以成藥的缺點，可取得較快突破。

　　IMS數據顯示，2017年，全球抗腫瘤藥物花費總額達到1330億美元，預計2022年全球抗腫瘤藥物市場總額將超過2000億美元。小核酸藥物能夠抑制多條通路的多種基因，降低耐藥性，有效抑制晚期腫瘤的生長。目前已有多個藥物進入臨床I/II期臨床試驗，未來潛力巨大。

　　據廣證恒生研究報告顯示，預計2025年小核酸藥物在罕見病的全球市場規模將達到90~120億美元；預計2025年小核酸藥物在腫瘤領域市場規模將遠超100億美元。

　　Ionis Pharmaceuticals：頂級的小核酸藥物研發公司

　　公司是以RNA為目標的藥物發現和開發的領先公司，建立了高效且廣泛使用的藥物開發平臺，成功開發了4款革命性的藥物：Fomivirsen、Kynamro、Spinraza、Tegsedi，目前有25種藥物已進入臨床階段，覆蓋神經疾病、重大疾病和罕見病、心血管代謝疾病、癌癥等領域。

　　Alnylam Pharmaceuticals：首個SiRNA藥物締造者

　　RNAi藥物研發領域的領頭羊，致力于建立以RNAi為基礎的頂級獨立生物制藥公司，其創始人之一Phillip Sharp教授因發現斷裂基因而榮獲1993年諾貝爾生理學獎。公司專注于未滿足醫療需求的疾病，包括遺傳藥物、心臟代謝疾病、肝臟傳染病和中樞神經系統（CNS）疾病。目前公司首款siRNA藥物已獲批上市，7個項目已進入臨床開發。

　　蘇州瑞博：我國小核酸技術和小核酸制藥的主要開拓者

　　公司致力于開發RNA干擾技術的創新型藥物研發企業，目前已申請國內外發明ZL60多項，其中28項已獲授權。隨著，siRNA平臺和技術的建立，公司已逐漸建立豐富的產品管線，包括針對乙型肝炎、高血脂癥等適應癥的siRNA療法。

　　表6：蘇州瑞博臨床階段藥物

　　4 、結 語

　　小核酸藥物技術障礙不在于選擇性，而是穩定性、免疫原性、大規模生產等傳統藥物不較少遇見的困難，但相信Patisiran獲批上市不是曙光乍現，而是曙光初現。