PNAS：量體裁衣，治療兒童腦瘤

　　研究兒童腦瘤的科學家們發現，BRAF基因上的不同突變將需要特異性的治療方式，文章發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。研究顯示，基因測序數據能幫助人們，依據患兒腫瘤中的特定突變來實現個性化醫療。

　　“對腫瘤基礎生物學了解得越多，我們就離個性化治療越近。同一個基因上的不同突變，對治療藥物的反應也大相徑庭，而我們這項研究揭示了這種現象背后的分子機制，”文章第一作者，美國費城兒童醫院的Angela J. Sievert博士說。

　　星形細胞瘤(一種低級別膠質瘤)是最常見的一種兒童腦瘤，如果手術可以完全清除腫瘤，患兒就可以得到治愈。不過，有時星形細胞瘤范圍太廣或者位置敏感，就很難將其安全去除。另外，這種腫瘤也有可能復發。為此，科學家們在尋找更好的治療方式，最好是能夠開發出特效藥，既能夠選擇性徹底殺死腫瘤，對健康組織的毒性又低。

　　BRAF是人類癌癥中最常見的突變基因之一。2008和2009年，Sievert等研究者們發現，BRAF基因突變在兒童星形細胞瘤非常普遍。“這是一個里程碑式的發現，如果我們能夠阻斷該突變的作用，就能夠有效治療這些腫瘤，”Sievert說。

　　BRAF在成人黑素瘤中也存在突變，而且人們已經開發了相應的BRAF抑制劑，這些藥物經測試對成人黑素瘤是有效的。于是研究者們嘗試用上述BRAF抑制劑來治療兒童星形細胞瘤。然而結果卻令人沮喪，對成人黑素瘤有效的BRAF抑制劑，卻會通過一種被稱為paradoxical activation的作用讓腦瘤惡化。這說明癌癥相當復雜，同一個基因的不同突變，對藥物治療的反應也存在較大差異。

　　為此，研究人員進行了細胞實驗和動物實驗，發現腫瘤對治療的差異性反應取決于BRAF的突變類型。對成人黑素瘤有效的第一代藥物，針對的是BRAF基因的V600E突變。但絕大多數星形細胞瘤的BRAF突變與此不同，會產生一個融合基因KIAA1549-BRAF。因此，在用第一代藥物治療兒童星形細胞瘤時，反而激活了一個致癌的生物學通路(MAPK信號級聯)，加速了腫瘤生長。

　　在這一分子機制的基礎上，研究人員與制藥公司合作，開發了新型的二代BRAF抑制劑。這種抑制劑能夠破壞上述融合基因的致癌信號，而且在細胞實驗和動物實驗中均未引起paradoxical activation。

　　今年早些時候，費城兒童醫院宣布與華大基因合作對兒童腦瘤進行二代測序，希望加速發現相關的新基因突變。“對腫瘤突變情況了解得越多，我們距離個性化治療就越近，”文章的資深作者，Adam C. Resnick博士說。