Nature：當免疫軍隊精疲力竭時

　　來自劍橋大學的一項新研究表明，一支“精疲力竭”的免疫細胞軍隊或許無法抵御感染，但如果它的士兵太奮力去戰斗，則會造成風險損害它們有意要保護的機體。

　　在我們的身體內有數十億稱作為T細胞的免疫細胞保護我們防止感染，抵御來自入侵細菌和病毒以及癌癥的攻擊。人們認為在僅一勺的血液中就有大約500萬個T細胞。但這些細胞也可以造成傷害，將我們自身的細胞錯認為是入侵者對它們發動攻擊，從而導致諸如系統性紅斑狼瘡、克羅恩病和1型糖尿病等自身免疫性疾病。

　　在這些T細胞中，“步兵” CD8 T細胞會投入到戰斗中殺死有害的入侵者。但如同所有的軍隊一樣，當面臨非常猛烈的攻擊時它們會變得“精疲力竭”，不再有效地作戰。它們是否會被耗盡取決于戰斗的大小（或入侵“抗原”的數量），以及它們接收到的來自第二種細胞——CD4輔助T細胞的支持信號量。這些CD4輔助T細胞是免疫系統中的“將軍”，它們協調了我們的免疫反應。CD8 T細胞耗盡會影響免疫系統的性能，使得諸如丙肝或HIV等慢性感染得以持續存在。

　　在發表于《自然》（Nature）雜志上的一項研究中，來自劍橋醫學研究所的科學家們觀察了自身免疫疾病患者被打開和關閉的基因的模式，發現與在丙肝等慢性感染和癌癥患者中看到的模式相似：換句話說，他們證實相同的T細胞“耗竭”過程不僅參與了對慢性感染和癌癥的免疫反應，也在許多自身免疫疾病中發揮重要作用。

　　不過研究人員也發現了一個關鍵的差別：對于感染，精疲力竭的免疫反應會導致更糟的結果——感染持續存在；而對于自身免疫性疾病而言，則正好相反——精疲力竭的免疫反應會導致更輕微的病程，較少復發。

　　論文的第一作者、劍橋大學醫學系研究人員Eoin McKinney博士說：“我們知道我們的機體響應感染和自身免疫性疾病的方式在個體間存在差異。我們認為，一部分歸因于T細胞耗竭過程。為了獲得有效的治療，我們必須削弱我們在自身免疫疾病中的T細胞反應，由此限制對我們身體的攻擊，當對抗有害的入侵物諸如病毒或癌癥時則要扭轉這種精疲力竭。”

　　在慢性感染過程中，阻斷抑制性信號可以恢復CD8細胞，再次開啟戰斗并清除慢性感染。研究人員還在體外證實，通過提高相同的抑制信號，可以耗盡CD8細胞，限制自身免疫性疾病特征性的機體損傷。 研究小組認為，他們的研究發現可以幫助醫生更好地針對性治療自身免疫性疾病患者。當前，在患者第一次表現出這一疾病時，醫生沒有辦法預測出他們的長期未來。在疾病病程早期T細胞顯示耗盡跡象的患者會有著更好的長期結局，因此或許需要較少的治療。相反，那些確診時T細胞“未耗盡”的患者從長遠來看則會表現糟糕，或許更密集的治療或新型療法能夠讓他們受益。得到維康信托基因的支持，這一研究小組已在開展一項試驗，將這種方法應用于炎性腸病的患者，看看是否可以指導他們的治療，改善他們的臨床療效。

　　論文的主要作者、醫學系主任Ken Smith教授說：“我們認為這項研究的臨床意義有可能會是深遠的。一項基于這一概念的測試將很快會進入臨床，我們正在探索基于操控T細胞耗竭的自身免疫新療法。聚焦癌癥中的T細胞耗竭已促成了治療方法的革新和一個數十億美元的產業。我們現在指出相同的信號通路決定了自身免疫性疾病和炎癥性疾病的長期患者結局，高達十分之一的人群在他們的生活中飽受這些疾病的折磨。”