NatureGenetics|何川團隊繪制淋巴母細胞樣細胞系QTL圖譜

　　N6-甲基腺苷（m6A）在調節信使RNA加工中起重要作用。盡管在該領域取得了快速進展，但對m6A修飾的遺傳決定因素及其在常見疾病中的作用了解甚少。

　　2020年6月29日，芝加哥大學何川等團隊在Nature Genetics 在線發表題為“Genetic analyses support the contribution of mRNA N6-methyladenosine (m6A) modification to human disease heritability”的研究論文，該研究繪制了60個Yoruba（YRI）淋巴母細胞樣細胞系中m6A峰的定量特征位點（QTL）。

　　該研究發現，m6A QTL很大程度上獨立于表達和剪接QTL，并且富含RNA結合蛋白的結合位點，RNA結構改變變體和轉錄特征。對m6A的QTL及其相關分子性狀的聯合分析表明，m6A的下游效應是異質的，且取決于環境。該研究鑒定了介導m6A對翻譯的影響的蛋白質。通過與全基因組關聯研究數據的整合，該研究顯示m6A QTL以與剪接QTL和表達QTL約一半相當的水平促進了各種免疫和血液相關性狀的遺傳。通過在整個轉錄組關聯研究框架中利用m6A QTL，該研究鑒定了這些特征的推定風險基因。

　　m6A修飾在許多調節過程中起著關鍵作用，包括前mRNA加工，mRNA運輸，mRNA穩定性和翻譯效率。m6A的水平由m6A編寫器（特別是METTL3–METTL14復合體）和檫除器（如ALKBH5和FTO）控制。m6A的下游功能由識別m6A和調節mRNA加工的閱讀器蛋白介導。這些m6A介導的調節途徑影響許多生物學過程，例如發育，應激反應，免疫和神經元功能。

　　盡管進展很快，但對m6A調控和功能的理解仍存在明顯差距。在mRNA的所有腺苷位點中，只有一小部分經過m6A修飾，對控制這種特異性的了解很少。雖然一些m6A閱讀器蛋白已被詳細表征，但對RNA序列背景可能如何影響閱讀器和下游效應對m6A的識別知之甚少。在表型水平上，m6A的失調與癌癥的進展有關。但是，對于m6A變異是否會導致其他常見疾病，仍然知之甚少。

　　為了填補這些空白，研究人員采用了一種遺傳方法，該方法基于與mRNA轉錄本或m6A QTL中m6A水平相關的定位變異體。QTL的分子特性分析為基因調控提供了獨特的見解。分子QTL，尤其是表達QTL（eQTL），富含人類疾病相關變體，可用于鑒定易感性變體和基因。

　　研究人員使用淋巴母細胞樣細胞系（LCL）繪制了m6A QTL，為這些分子提供了多個分子性狀的QTL數據。研究人員發現m6A共有基序（RRACH）雖然高度豐富，但僅解釋了m6A QTL的一小部分。研究人員觀察到m6A QTL富含RNA結合蛋白（RBP）目標位點riboSNitches（影響RNA二級結構的變體）和轉錄特征，表明這些因素是m6A的重要調節劑。通過與其他分子QTL數據的整合，該研究發現m6A對下游特征（例如翻譯）的調控作用可能會在m6A位點之間以上下文相關的方式變化。

　　該研究繪制了60個Yoruba（YRI）淋巴母細胞樣細胞系中m6A峰的定量特征位點（QTL）。該研究發現，m6A QTL很大程度上獨立于表達和剪接QTL，并且富含RNA結合蛋白的結合位點，RNA結構改變變體和轉錄特征。對m6A的QTL及其相關分子性狀的聯合分析表明，m6A的下游效應是異質的，且取決于環境。該研究鑒定了介導m6A對翻譯的影響的蛋白質。通過與全基因組關聯研究數據的整合，該研究顯示m6A QTL以與剪接QTL和表達QTL約一半相當的水平促進了各種免疫和血液相關性狀的遺傳。通過在整個轉錄組關聯研究框架中利用m6A QTL，該研究鑒定了這些特征的推定風險基因。