Nature子刊：篩選激酶復合物文庫發現新型Wnt抑制劑

　　大腸癌是導致癌癥死亡的主要原因，每年導致全球約700000人死亡。超過90%的大腸癌在Wnt信號組件基因中攜帶體細胞突變，如腺瘤結腸息肉（APC）抑癌基因，從而導致Wnt信號的組成性激活。這反過來又造成CSCs的產生，它們通常可對常規化療產生耐藥性。因此，阻斷Wnt信號的治療藥物，有可能根除癌癥干細胞，并治愈疾病。然而，盡管有豐富的資料數據，并對相關研究和研發有大量投資，但目前卻沒有Wnt抑制藥物被納入臨床實踐。

　　來自NCC，日本理化學研究所等處的研究人員發表了題為“TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness”的文章，開發了一個新的小分子Wnt抑制劑，命名為NCB-0846。Wnt信號是癌癥干細胞（CSC）發展的一條關鍵的通路。該抑制劑可為藥物難治性大腸癌患者，提供一種新的治療方案。

　　這一研究成果公布在Nature Communications雜志上。

　　之前，這一研究組成員研究了T細胞因子4（TCF4）和β-catenin轉錄復合物的組件，并將Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶（TNIK）確定為TCF4/β-連環蛋白復合物的一個重要調控元件。TNIK在通路的最下游部分調節著Wnt信號，據預計，即使在攜帶APC基因突變的大腸癌細胞中，其藥理抑制也能阻斷這個信號。

　　在此基礎上，他們篩選了一個激酶復合物文庫，隨后進行了先導物優化，從而導致了NCB-0846的發現，它可以抑制IC50值為21納米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人員進行的X射線晶體結構分析發現，NCB-0846可結合一個無效構象的TNIK，這對于Wnt抑制可能是必不可少的。

　　NCB-0846是口服給藥，可抑制患者來源的大腸癌異種移植物的生長。NCB-0846可抑制大腸癌細胞的各種CSC活性，以及它們的CSC標志物的表達。

　　NCC研究院化療和臨床研究部主任Tesshi Yamada博士說：“NCB-0846這些有前途的臨床前數據讓我們很受鼓舞，特別是考慮到目前靶定這條途徑的困難，我們希望不久在NCC醫院進行臨床試驗。”NCB-0846目前處于臨床前發展階段，旨在研究性新藥（IND）申報。