Nature子刊：明星抑癌因子的“保鏢”

　　PTEN是在癌細胞中常常缺失的一種抑癌蛋白，現在來自德克薩斯MD安德森癌癥中心的科學家們領導的一項研究發現了PTEN的一個保護者，研究結果發表在本周的《自然細胞生物學》(Nature Cell Biology)雜志上。

　　論文的資深作者、實驗放射腫瘤學助理教授馬麗(Li Ma，音譯)說：“我們發現USP13酶通過逆轉泛素化過程穩定了PTEN蛋白。并且USP13還通過PTEN抑制了腫瘤形成和糖酵解。”糖酵解是腫瘤賴以旺盛生長的一條葡萄糖代謝信號通路。

　　在細胞系和小鼠模型實驗中確立這一關系后，研究人員發現人類乳腺癌中低水平USP13與更低水平的PTEN有關聯。兩種蛋白在正常乳腺組織中的含量均更為豐富。

　　PTEN調控了細胞生長和分裂。它還抑制了AKT分子信號通路的信號傳導，AKT分子信號已知與細胞生存、代謝和生長相關，在人類細胞中它常常過度激活。

　　這一研究發現提供了一條新途徑來思考PTEN缺陷以及如何來挽救它。馬麗指出，一種有可能的治療方法其關鍵是，要鑒別出在癌細胞中抑制USP13的、藥物可及的癌基因，或是擊中通常受到PTEN控制的靶標。

　　“在我們的論文中，我們證實USP13喪失導致了PTEN喪失和AKT信號激活，采用AKT抑制劑MK-2206治療一種乳腺癌細胞系可以消除 USP13喪失所導致的促進腫瘤細胞增殖效應，”馬麗說。在MD安德森癌癥中心和其他地方，研究人員正在一些臨床試驗中積極地測試MK-2206對于包括晚期乳腺癌在內的各種癌癥的效力。

　　遺傳缺陷無法單獨解釋PTEN缺失

　　馬麗說：“我們開展這項研究工作的理論依據在于，盡管我們在人類癌癥中經常看到PTEN基因改變，但卻在更高比例的人類腫瘤中觀察到了PTEN蛋白缺失。例如，約5%的非遺傳性乳腺癌攜帶PTEN基因突變，然而實際上在近40%的乳腺癌中報道有PTEN蛋白喪失。這表明，基因表達之后或是翻譯成蛋白質之后PTEN所受到的調控，有可能大力推動了人類乳腺癌形成。”

　　馬麗和同事們將焦點放在了泛素化，這一通過給分子附著泛素來調控蛋白質的過程上。當多個泛素附著到一種蛋白質上時，所形成的泛素鏈為蛋白酶體提供了一個靶標和把手。蛋白酶體隨后可降解蛋白質，回收蛋白質片段用作其他用途。

　　以往的研究揭示，一些蛋白質將泛素附著到PTEN上觸動了它的毀滅。但卻沒有發現可以為PTEN逆轉這一過程的蛋白質。

　　檢測30個30 DUBs找到了一個PTEN保護者

　　研究小組篩查了30個已知的去泛素化酶(deubiquitylating enzyme，DUBs)上。值得注意的是，其中的USP13能夠通過直接結合到PTEN上，去除泛素穩定PTEN。

　　一系列實驗表明，USP13在乳腺癌細胞中過表達會導致：

　　?PTEN表達增高，細胞增殖減少以及倒轉癌性狀態

　　?促癌AKT信號下降

　　?對于缺失PTEN基因的癌細胞沒有影響

　　該研究小組還證實，USP13移除了PTEN上的泛素。沉默USP13表達導致PTEN多聚泛素化增高3倍，表達USP13可以將其降低65%。在乳腺癌細胞中抑制USP13可以促進細胞增殖和生長，而恢復PTEN或USP13可以完全逆轉這一效應。

　　小鼠中USP13水平越低，腫瘤越大

　　相比于對照組，那些移植一種乳腺癌細胞系且耗盡USP13的小鼠，在65天時腫瘤體積要大2.5倍，腫瘤重量高3.5倍。

　　馬麗和同事們還利用來自美國國家癌癥研究所的人類乳腺癌進程組織芯片分析了USP13和PTEN。證實：

　　?在206個腫瘤中有152個(73,8%)PTEN水平較低，201個腫瘤中有83個(41.3%)USP13水平較低。

　　?在83個USP13低水平的腫瘤中，73個(88%)PTEN低水平。

　　?在正常乳腺癌組織中，只有31.8%的PTEN低水平;13.2%的USP13低水平。

　　“我們將來的研究將確定USP13的生理功能以及在人類癌癥中的表達喪失情況，”馬麗說。