Lancet子刊首次發現一組mRNA分子標簽能預測鼻咽癌轉移

　　中山大學腫瘤防治中心馬駿教授團隊在鼻咽癌分子標記物研究方面獲得重要進展，在世界范圍內首次報道了一組mRNA分子標簽有效預測局部晚期鼻咽癌轉移，相關研究成果在2018年2月7日在線發表于國際頂級腫瘤學專業期刊《the Lancet Oncology》(最新IF 33.9)。

　　鼻咽癌是我國常見的頭頸腫瘤，其中以華南地區最多。約70%的鼻咽癌患者在就診時已經處于局部區域晚期（無遠處轉移），嚴重威脅著我國人民的生命健康。目前局部區域晚期鼻咽癌患者仍有20-30%的在治療后會出現遠處轉移，成為治療失敗的主要原因。采取傳統的腫瘤臨床N分期方法，預測遠處轉移的準確性僅為57%左右；并且，相同分期的患者接受同樣的治療后常常出現不同的生存結局，臨床上缺乏有效的標志物指導鼻咽癌患者的治療方案選擇。

　　近年來，隨著分子生物學的發展，許多分子生物學指標被納入腫瘤預后評價體系，甚至引入了分子分期的概念。例如2016年美國國家癌癥綜合網絡(NCCN)指南已經將21-基因檢測推薦用于激素受體陽性、淋巴結陰性的早期乳腺癌患者，評估患者疾病復發風險，并根據檢測結果決定是否在內分泌治療的基礎上增加化療。顯然，信使RNA (mRNA)作為多種分子事件調控的靶標，其表達改變作為分子預后指標顯出良好地臨床應用前景。于是我們提出這樣一個科學問題：是否存在一組基因的表達改變可以預測鼻咽癌患者的轉移風險？如果有，是否可以用于指導臨床治療選擇？

圖1. 由解剖分期向分子分期發展的鼻咽癌預后評價體系

　　針對上述情況，馬駿教授團隊開展了現今國際最大規模的鼻咽癌分子標志物研究，團隊通過表達譜芯片對接受治療后有無出現遠處轉移的鼻咽癌組織全基因組表達水平進行對比分析，從數萬個基因中初步鎖定137個差異表達基因，再用回歸分類器的統計方法從410例患者中篩選13個遠處轉移相關的基因構建分子標簽，將病人分為高風險組和低風險組。結果顯示，高風險組患者5年遠處轉移率高達37%，低風險組則僅為9%（圖2）。

圖2. 13個基因構成的分子標簽（DMGN）能有效預測鼻咽癌患者無遠處轉移生存

　　那么，這一發現對臨床有什么指導意義呢？令人興奮的是，本項研究還發現，利用這組分子標簽可以區分鼻咽癌患者同期化療獲益人群。對于低轉移風險組的患者，其可以從接受同期化療中獲益， 5年遠處轉移率從16%降低至5%；而高風險組患者則無顯著改善（圖3），提示這部分患者可能需要進一步強化治療，例如誘導化療，或者聯合靶向藥物甚至免疫治療等，有待進一步研究證實。

圖3. 13個基因構成的分子標簽（DMGN）能有效預測鼻咽癌患者同期化療獲益

　　那么，這一13基因構成的分子標簽（DMGN）與鼻咽癌傳統預后指標相比效果如何呢？研究團隊采用ROC對指標的敏感性和特異性進行綜合評價，發現單純臨床N分期預測遠處轉移的準確性僅為57%；將分子標簽與N分期等臨床指標相結合構建鼻咽癌遠處轉移線列圖（Nomogram，圖4），則能夠將預測準確性由57%提高至75%（提高了18%，圖5）。（該項研究結果在佛山市第一人民醫院、桂林醫學院附屬醫院的患者樣本中均得到了驗證）。

圖4.DMGN與臨床指標相結合構建列線圖

圖5. DMGN和臨床指標構建的列線圖可提高鼻咽癌患者遠處轉移風險預測的準確性

　　作為后續研究，馬駿教授團隊還研發出了“鼻咽癌轉移風險預測試劑盒”，即一個可同時對13個鼻咽癌遠處轉移風險相關基因進行檢測的技術平臺；該試劑盒采用的檢測標本，取材自臨床常規可獲取的石蠟組織（FFPE）,方便易行；據悉，目前試劑盒正在申報國家ZL（待審批）。今后，局部晚期鼻咽癌患者可以很便捷地接受這一檢測，將有助于指導臨床醫生的治療選擇，低風險患者實行單純同期化療，對判斷為高遠處轉移風險的患者實行積極隨訪和強化治療，為患者的個體化治療提供有力依據。這對有效提高鼻咽癌患者生存期，降低個人、社會和政府醫療成本支出，以及更合理配置有限醫療資源均具有重要意義。

　　馬駿教授是中山大學腫瘤防治中心確立的“杰出人才”之一，多年來一直深耕鼻咽癌前沿領域的防治研究，相關科研成果備受國內外學界和研究者的高度關注。在近日，美國國家癌癥研究院（NCI）召開的鼻咽癌臨床試驗設計會議上，NCI頭頸腫瘤指導委員會項目主管Jean M. Lynn代表NCI院長Norman E. Sharpless教授向馬教授頒發了感謝狀。馬駿教授被聘為NCI鼻咽癌臨床試驗設計委員會的5位成員之一，是來自中國大陸的唯一代表。說明中山大學腫瘤防治中心在鼻咽癌臨床試驗領域得到了全球的認可，是中心國際學術影響力提高的標志性成果。

　　近年來，中心的科技影響力穩居“中國醫院科技影響力排行榜”（腫瘤學）前兩位，高質量的學術研究論文亦相繼在國際頂尖專業雜志《自然》和《柳葉刀》等系列雜志上發表。成績的背后，除了研究團隊人員的潛心專研與不懈努力外，也離不開中心先后出臺的一系列人才建設戰略和科研激勵政策作為堅實支撐。中心通過組建多學科合作創新團隊、實施“領軍人才”計劃等人才建設策略，鑄就了中心結構合理、層級遞進、相互支撐的學科建設人才高地；通過積極開展國際國內多中心臨床研究項目、建立科研配套資金激勵制度、組織申報國自然項目的數量納入綜合目標考核、建設上線醫學研究數據備案（RDD）平臺等措施，以科學研究促進醫療及學科快速發展，提高臨床研究與技術轉化水平。

　　目前，中心累計共有80個項目獲得省部級以上科研成果獎勵，其中包括國家自然科學二等獎1項、國家科技進步二等獎4項、全國創新爭先獎1項、廣東省科學技術獎突出貢獻獎1項、廣東省南粵創新獎團隊獎1項、中華醫學科技獎一等獎5項、教育部高等學校科技一等獎4項、廣東省科技進步獎一等獎7項。累計共有包括鼻咽癌、大腸癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌、肺癌等病種 35 項研究成果被國際惡性腫瘤診療指南采納，全球推廣應用。