JEM：揭示趨化因子可與DNA形成納米顆粒

　　在一項新的研究中，來自威爾康奈爾醫學院和紐約特種外科醫院的研究人員發現將免疫細胞引向感染部位的小分子蛋白---稱為趨化因子（chemokine）---也能與DNA一起形成DNA結合的納米顆粒，從而誘發慢性、功能失調的免疫反應。令人吃驚的是，對這一類已被充分研究的免疫信號分子的這種新的活性的發現，可以闡明某些類型的免疫疾病。相關研究結果近期發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為“Chemokines form nanoparticles with DNA and can superinduce TLR-driven immune inflammation”。

　　這項新的研究揭示了一種觸發免疫系統的全新模式，通過這種模式，趨化因子-DNA納米粒子可以誘發炎癥。臨床前模型的結果表明，這種機制可能在硬皮病和狼瘡等自身免疫性疾病中發揮著至關重要的作用。

　　這項新的研究是這些作者正在進行的了解硬皮病的努力的一部分，硬皮病是一種引起炎癥和皮膚硬化的自身免疫性疾病。論文通訊作者、威爾康奈爾醫學院微生物學與免疫學教授、紐約特種外科醫院高級科學家Franck Barrat博士說，“我們有一個研究硬皮病的項目，幾年前我們和其他人已發現，這種疾病的患者血液中的趨化因子CXCL4水平升高了。但是這種趨化因子在疾病中的作用還不清楚，我們沒有想到這種趨化因子會激起這種特殊的免疫反應。”

　　在為他們的一項實驗設置對照時，Barrat博士及其研究團隊，包括論文第一作者、威爾康奈爾醫學院微生物學與免疫學博士后、紐約特種外科醫院成員Yong Du博士，發現CXCL4和其他幾種趨化因子可以誘導稱為漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cell, pDC）的免疫細胞產生干擾素α。令人驚訝的是，這種誘導似乎與已知的趨化因子受體無關，表明這些分子通過一些以前未知的機制來激活免疫細胞。

　　隨后的實驗顯示，這些趨化因子可以與DNA片段結合形成納米顆粒，然后繞過pDC細胞的趨化因子受體，直接誘導干擾素α產生。在小鼠皮膚炎癥模型中的試驗表明這種機制可以解釋作為硬皮病和其他自身免疫性疾病起因的慢性免疫激活。這些實驗結果還表明不同的趨化因子-DNA納米顆粒可能引起不同疾病。例如，雖然CXCL4似乎在硬皮病中很重要，但另一種趨化因子CXCL10可能在狼瘡中發揮類似功能。

　　Barrat博士認為，趨化因子-DNA納米顆粒可能是身體傷口愈合系統的一個重要組成部分。他說，“在皮膚受傷后，比如你割傷了自己，樹突細胞會滲入皮膚，并構建一個炎癥環境，以使傷口正常閉合。我們的研究結果表明，這些細胞不需要看到病原體---病毒或細菌，而且可以直接感知自我DNA。此外，這種炎癥正在幫助招募免疫系統的其他細胞。”在自身免疫性疾病中，這一過程出現了問題，產生了一種慢性炎癥狀態，最終損害了組織，而不是治愈了組織損傷。

　　這些作者還合作進行了一項相關的研究，顯示CXCL4能夠在單核細胞中誘發類似的炎癥反應，單核細胞是另一類重要的免疫細胞，相關研究結果于2022年6月14日發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“CXCL4 synergizes with TLR8 for TBK1-IRF5 activation, epigenomic remodeling and inflammatory response in human monocytes”。綜上所述，這些發現指向了在不干擾正常免疫反應的情況下關閉自身免疫反應的潛在策略。

　　Barrat博士說，“這些發現指出了必須阻止的免疫反應類型，不一定是在趨化因子-DNA納米顆粒水平上進行阻止，而可能是在免疫細胞本身的更下游進行阻止。”