Fintepla治療LennoxGastaut綜合征III期臨床獲得成功！

　　Zogenix是一家致力于開發罕見病治療藥物的制藥公司。近日，該公司公布了其先導療法Fintepla（ZX008，fenfluramine oral solution，芬氟拉明口服液）治療Lennox-Gastaut綜合征（LGS）全球性III期臨床試驗（Study 1601）的陽性頂線結果。LGS是一種嚴重且難以治療的兒童期發病的癲癇類型，該研究顯示，Fintepla有潛力作為LGS患者群體的一個重要新治療選擇。

　　Fintepla是一種液體制劑的低劑量芬氟拉明，可通過調節血清素受體和sigma-1受體活性來降低癲癇發作頻率（見參考文獻：Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors）。之前，Fintepla已被美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）授予治療LGS的孤兒藥資格（ODD）。此外，FDA還授予了Fintepla治療Dravet綜合征的突破性藥物資格（BTD）。

　　目前，Fintepla治療Dravet綜合征相關癲癇發作的新藥申請（NDA）正在接受FDA的優先審查，PDUFA目標日期為2020年3月25日。EMA也正在審查Fintepla治療Dravet綜合征的營銷授權申請（MAA）。

　　LGS和Dravet綜合征是2種罕見且往往是災難性的兒童發作癲癇，具有發病年齡早、發作類型多樣、發作頻率高、嚴重損害智力、難以治療等特點。

　　Study 1601是一項多中心全球性LGS試驗，分為2部分：第一部分是一項雙盲、安慰劑對照研究，評估Fintepla加入患者當前抗癲癇方案的安全性、耐受性和療效。該研究入組了263例年齡在2-35歲的患者，這些患者盡管接受了一種或多種抗癲癇藥物（AED）治療但病情不受控制。研究中，患者隨機分為三組：Fintepla（0.7mg/kg/天，最大日劑量26mg；n=87）、Fintepla（0.2mg/kg/天，n=89）、安慰劑（n=87）。

　　入組患者的中位年齡為13歲、29%為≥18歲，服用1-4種AED，之前平均嘗試或停用過7種其他AED。各組中位基線跌倒發作頻率為每月77次發作。在建立4周的基線跌倒發作頻率后，隨機化患者在2周的滴定期內滴定其劑量，然后是12周的固定劑量維持期。完成第1部分的患者有資格進入臨床試驗的第2部分，這是一項持續12個月的開放標簽擴展研究，旨在評估Fintepla的長期安全性、耐受性和有效性。

　　結果顯示，該研究達到了主要終點：根據基線檢查與滴定和維持治療期的變化，Fintepla 0.7mg/kg/天劑量在降低跌倒發作（drop seizures）頻率方面優于安慰劑（每月跌倒發作頻率相對基線減少的中位數變化：26.5% vs 7.8%，p=0.0012），數據具有高度統計學意義。使用參數分析，Fintepla（0.7mg/kg/天）治療組每月平均跌倒發作頻率與安慰劑組相比減少26.5%（p=0.0034）。此外，Fintepla（0.7mg/kg/天）與安慰劑相比在關鍵次要療效指標方面也顯示出統計學上的顯著改善，包括跌倒發作頻率具有臨床意義下降（≥50%）的患者比例（25.3% vs 10.3%，p=0.0165）、臨床總體改善評分（CGI-I）相對基線表現出改善的患者比例（48.8% vs 33.8%，p=0.0567）、CGI-I相對基線表現出大幅改善的患者比例（26.3% vs 6.3%，p=0.0007）。

　　該研究的另一個次要終點方面：Fintepla低劑量（0.2mg/kg/天）使基線至治療期間每月跌倒發作頻率降低13.2%，但與安慰劑相比這種變化沒有達到統計學意義（p=0.0915）。研究中，Fintepla的總體耐受性良好，不良事件與該公司先前兩項Dravet綜合征III期研究中觀察到的一致。

　　Study 1601研究的首席調查員、科羅拉多兒童醫院副教授Kelly Knupp博士表示：“LGS是一種罕見且嚴重的癲癇，幾乎所有的患者都有高度的治療抵抗和終生癲癇發作。因此，頻繁的跌倒和受傷，以及認知障礙，限制了患者和照料者的生活質量，即使在目前的治療方案下也是如此。在這項安慰劑對照研究中觀察到的結果表明，Fintepla有潛力治療難治性LGS患者。如果獲得批準，Fintepla將成為這些患者及有需要的家庭的一個重要的新治療選擇。”腫瘤浸潤以及啟動T細胞對腫瘤抗原的反應，進一步增強Tecentriq恢復機體抗癌免疫的能力。

　　2018年12月，美國FDA批準Tecentriq+Avastin+化療（卡鉑和紫杉醇）一線治療無EGFR或ALK基因組腫瘤畸變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSq NSCLC）成人患者。該批準基于IMpower150研究的B組患者數據：在意向性治療野生型（ITT-WT）患者中，與Avastin+化療相比，Tecentriq+Avastin+化療顯著延長了患者的生存期（中位OS：19.2個月 vs 14.7個月，HR=0.78，p=0.016）。