Cell：特殊遺傳突變闡明對抗糖尿病藥物的反應

　　發表于國際著名雜志Cell上的一項研究報告中，來自賓夕法尼亞大學的研究人員通過研究揭示了，為何抗糖尿病藥物會因不同個體機體DNA序列的較小的自然差異而表現出可變的效應。文章中研究者重點對重要的脂肪細胞分子PPAR-γ進行了研究，該分子是治療2型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)類藥物的作用靶點；PPAR-γ可以結合到DNA開關上從而開啟基因的表達或關閉。

　　文章中，研究者發現，調節性開關DNA序列的自然遺傳差異或可幫助確定是否PPAR-γ和TZD藥物可以開啟其它基因的表達；研究者Soccio說道，本文研究的意義遠不止PPAR-γ和TZDs的研究，而是對基因組中調節健康和疾病生理學特性的所有藥物靶點進行探詢；目前所有處方藥的20%都是一些甲狀腺激素類藥物以及靶向作用和PPAR-γ相關的細胞核受體蛋白的甾類藥物。

　　遺傳差異通常稱之為單核苷酸多態性(SNPs)，其是DNA中堿基A、T、C和G的突變所產生的，許多SNPs都和疾病風險直接相關，比如在DNA的給定位置攜帶堿基A的個體相比攜帶堿基G的個體患糖尿病的風險就要高，然而這些疾病相關的SNPs通常位于基因組中的“暗物質”中，其并不會直接編碼產生蛋白，但包含有可以控制基因表達的開關。

　　研究者表示，PPAR-γ開關中的SNPs或可幫助揭示疾病風險關聯性的機制，首先研究人員進行動物模型的研究，結果發現，在不同小鼠種之間存在的天然SNPs的差異或可幫助確定是否PPAR-γ會尋找到其在基因組暗物質中的DNA調節開關，下一步研究者就利用TZDs處理小鼠，發現這些SNPs可以幫助確定藥物是否可以開啟基因的表達。

　　隨后研究人員對進行減肥手術患者提供的脂肪組織進行研究，和在小鼠機體中的研究結果相似，人類SNPs的突變會影響PPAR-γ同DNA調節性開關的結合，這或許就可以幫助科學家們利用SNPs來進行更大規模的人類遺傳學研究；研究者利用芬蘭的數據庫揭示了到底有多少基因是在1500多名個體的脂肪組織中進行表達的，從而就可以幫助揭示SNPs影響PPAR-γ的結合，進而將可以幫助確定人類機體中的基因活動水平；最后研究者利用全基因組關聯性研究發現，在脂肪組織中影響PPAR-γ結合的SNPs或許會使得個體存在患代謝性疾病的風險。

　　本文研究首次研究揭示了脂肪細胞中結合到DNA上的PPAR-γ分子或許存在多種天然的遺傳突變，而這或將幫助確定個體患病的風險以及對藥物療法的反應；研究者Soccio指出，我們研究闡明了結合調節性DNA的PPAR-γ分子的遺傳差異，同時還闡明了如何利用這些差異來幫助預測個體患代謝性疾病的風險，或為后期開發治療多種疾病的新型個體化療法提供思路和希望。