Cell子刊解析癌癥形成關鍵信號

　　來自Salk生物研究學院的一個科學家小組，確定了一個重要的細胞周期調控信號遭到破壞，導致癌細胞增殖的原因。他們獲得的端粒相關研究發現，為找到預防措施對抗癌癥、老化及其他疾病提供了一個有潛力的靶點。研究結果發表在7月11日的《分子細胞》(Molecular Cell)雜志上。

　　端粒是指位于染色體兩末端的一段DNA片段，就像鞋帶末端的塑膠頭，它可以防止染色體磨損以及彼此粘連，而導致遺傳信息混亂，促使癌癥發生。它們對于DNA復制、腫瘤抑制及衰老均至關重要。人類細胞每分裂一次，它的端粒就會變得更短。當它們變得過短時，細胞不再分裂，變得不活躍，發生“衰老”或死亡。細胞可通過激活端粒酶來逃避這一命運，端粒酶可以阻止端粒變短，使得細胞能夠繼續生長和分裂。細胞失控性生長是癌細胞的一個主要標志，在胰腺癌、骨癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、腎癌和頭頸部癌中，人們均發現有縮短的端粒。

　　“正常細胞衰老過程中隨著端粒縮短，它們會激活一種DNA損傷反應導致細胞生長停滯，從而保護我們的DNA不受損傷，”研究資深作者、Salk生物研究院分子與細胞生物學實驗室Jan Karlseder教授說。

　　Karlseder及研究小組發現，端粒縮短所導致的細胞生長停滯，局限于細胞周期的一個特定時期：G1期，它是最受保護的細胞周期階段。“然而，控制G1期生長阻滯的信號通路，往往在癌細胞中發生改變，使得盡管端粒縮短癌細胞仍能繼續分裂，從而導致惡性細胞中所看到的基因組失穩。”

　　在這項研究中，Karlseder和他的同事們通過局部去除人類纖維肉瘤端粒上的TRF2蛋白，模擬了細胞衰老過程。通過這樣做，他們采用實驗再現了隨著細胞衰老自然發生的過程。在細胞周期的某些階段這種端粒“脫保護”會暴露出染色體的末端。他們發現在這種狀態下，端粒顯示一種局部DNA損傷反應：染色體末端受到保護，防止融合與磨損，但細胞生長仍然停滯。

　　論文的主要作者、Karlseder'實驗室助理研究員Anthony Cesare說：“基本上，細胞發生了生長停滯，但基因組沒有失穩。因此，正常健康細胞和活體生物中的端粒衰老只是導致了細胞周期停滯，而沒有有害的遺傳效應。”

　　Salk生物研究院的科學家們證實，p53信號通路是端粒脫保護反應的一個關鍵作用因子。當細胞喪失p53功能時，它們不再發生G1期細胞生長阻滯。G1是修復DNA損傷的一個重要的細胞周期時間點，如果損傷無法得到修復，細胞會發生程序性死亡。在癌細胞中p53基因突變或致癌病毒感染導致p53蛋白功能失活極為常見。

　　由于端粒脫保護會導致局部DNA損傷反應，起通過p53信號通路導致細胞阻滯于G1期。一旦細胞喪失p53功能，端粒脫保護將不再阻滯細胞生長。“缺失功能性p53的細胞能夠帶著脫保護端粒繼續分裂，引起基因組失穩，這是惡性細胞的一個常見特征，”Karlseder說。

　　Karlseder和他的同事們認為，更好地了解端粒縮短過程有可能能夠影響細胞衰老，阻止癌細胞生長。他們說下一階段，他們將要確定這種脫保護反應在癌細胞中沉默的原因，通過影響這一過程他們有可能能夠阻止癌細胞生長。