Cell發現全新的遺傳機制

　　密歇根大學和加州大學的研究人員在Cell雜志上發表文章，闡明了一個影響好幾代人的神秘遺傳機制。這些家族的成員一直受到先天眼疾的困擾，但卻沒人明白其遺傳學基礎。

　　研究人員通過測序發現了蛋白RBP4上的突變，該蛋白負責運輸視黃醇（一種維生素A），為眼睛發育提供基本的營養。研究顯示，這種突變造成了功能上的“雙重打擊”。首先，突變蛋白不能將視黃醇送到發育中的胚胎。更糟糕的是，它們還阻斷了細胞表面的受體（STRA6），讓其他蛋白也無法輸送營養。RBP4突變由此引發了嚴重的視黃醇缺乏和出生缺陷。

　　“突變蛋白并沒有失活，而是發生了功能改變，”文章的資深作者，加州大學的Tom Glaser教授說。“它們不能結合視黃醇，但卻占據了受體。突變蛋白與受體的結合比未突變蛋白強四十倍，它們就像守門員一樣阻止視黃醇到達受體。”

　　這項研究起因于密歇根大學Christine Nelson教授的兩個患者，這兩個患者患有相似的眼疾而且是親戚關系。研究人員從這個家族的長輩那里獲得了一份寶貴的家譜，其中記錄了祖輩們的眼睛缺陷。隨后他們通過家譜、舊照片和遺傳學數據，揭示了一種全新的遺傳機制。

　　RBP4蛋白是肝臟分泌的，對眼睛正常發育非常關鍵。這是因為視黃醇不溶于水，需要結合RBP4才能從血液到達STRA6受體。這一過程在子宮內更為復雜，因為母體營養需要通過胎盤傳遞給胎兒。

　　這項研究中最大的家族，已經有五代人受到眼疾困擾。雖然突變基因是顯性的，但它只有通過母親傳遞時才會導致嚴重問題。從父親那里遺傳到突變基因的孩子，只表現出輕微的癥狀。研究人員發現，這是一種獨特的母系遺傳。

　　“視黃醇需要從母親肝臟傳遞到胎盤，再從胎盤傳遞到胎兒。當突變基因遺傳自母親的時候，這兩個過程都存在問題，”Glaser說。“當突變基因遺傳自父親時，只有一個過程存在缺陷，胎兒還能得到足夠的維生素A來避免出生缺陷。”

　　“看起來只需要調整環境條件，就能夠改變整個結局，”Nelson說。“盡管還需要進一步的臨床研究，但我們認為只需要簡單治療就可以避免孩子失明。”攜帶這種突變的女性可以考慮在懷孕期間補充維生素A，而且最好在懷孕前就采取措施。因為懷孕頭兩個月眼睛發育就已經開始，在這段最佳治療時期女性可能還不知道自己已經懷孕了。

　　研究人員指出，補充維生素A涉及的通路與RBP4無關，輸送的是另一種形式的維生素A——視黃酯。“我們應當感謝大自然創造了這個平行通路，因為維生素A對胚胎發育實在太重要了，”文章的第一作者Christopher Chou博士說。