反義lncRNA（antisense lncRNA）是指由基因（通常是蛋白編碼基因）的反義鏈轉錄，并與該基因的mRNA存在序列重疊的RNA分子。隨著對非編碼RNA研究的深入，研究發現約70%的基因均有反義lncRNA【1】。更為重要的是，反義lncRNA往往與其正義鏈基因的表達存在相關性，提示反義lncRNA可能廣泛地參與了蛋白編碼基因的表達調控。
目前，關于反義lncRNA影響正義鏈基因表達的作用機制，主要有3類：1.反義lncRNA的轉錄過程，抑制正義鏈基因的轉錄，該機制認為反義鏈轉錄事件本身，而不是反義lncRNA，調控了基因的表達。2.反義lncRNA結合DNA或組蛋白修飾酶，調控所在基因座位的表觀遺傳學，從而影響正義鏈基因的表達。3.反義lncRNA與正義鏈mRNA通過堿基互補配對結合，影響mRNA的可變剪接等【2】。
2019年4月4日，來自美國哥倫比亞大學的Tom Maniatis教授在 Cell 上發表研究Antisense lncRNA Transcription Mediates DNA Demethylation to Drive Stochastic Protocadherin a Promoter Choice。該研究首次發現反義lncRNA的轉錄可以影響DNA甲基化，進而改變染色體結構，促進增強子與啟動子的結合，調控Pcdhα基因的表達。該反義lncRNA的作用模型也解釋了Pcdhα基因的可變外顯子選擇機制。
在神經發育過程中，單個神經細胞響應不同的信號分子，會分化為具有不同功能的細胞，并最終形成復雜的神經回路。在此過程中，神經細胞需要區別自身與其他神經元，這就需要一個細胞表面獨特的識別蛋白。哺乳動物的Pcdh（Protocadherin，原鈣黏附蛋白）就發揮了這樣的功能，它具有多個隨機啟動的可變外顯子，可產生多個轉錄本（isoform）（圖1）。
圖1. Pcdhα基因
為了研究Pcdhα基因的表達調控，研究者系統地分析了該基因座位的轉錄情況，驚訝的發現每一個Pcdhα可變外顯子的反義鏈，都存在一個保守的反義lncRNA。利用CRISPR dCas9-VPR系統激活反義lncRNA的表達，會促進相應可變外顯子的轉錄。
那么反義lncRNA是如何促進響應正義轉錄本的轉錄的呢？研究者發現，反義lncRNA的轉錄，會造成該位點DNA去甲基化的發生，從而使遠端增強子靠近該外顯子的啟動子，促進它的表達。如圖2所示，Pcdhα基因座位均帶有抑制表達的DNA甲基化修飾，而當反義lncRNA表達時，該外顯子附近的DNA被DNA去甲基化酶TET3識別，去除了甲基化修飾，cohesin蛋白重塑了染色體的結構，HS5-1增強子與該基因座位的啟動子結合，啟動相應Pcdhα變體的表達。
該研究從非編碼RNA的角度揭示了Pcdhα基因變體的隨機選擇機制，然而，目前對反義lncRNA的表達驅動尚不清楚。對該問題的解決將有助于更全面的了解神經細胞身份的決定過程。
參考文獻
1. Yiping He, Bert Vogelstein, Victor E. Velculescu，The Antisense Transcriptomes of Human Cells，SCIENCE VOL 322 19 DECEMBER 2008
2. Mohammad Ali Faghihi and Claes Wahlestedt，Regulatory roles of natural antisense transcripts. NATURE REVIEWS, VOlUME 10 | SEpTEMBER 2009 | 637
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