8篇論文，Science最新研究成果概覽

　　1.Science：揭示哺乳動物卵母細胞中的非中心體紡錘體組裝機制

　　doi:10.1126/science.aat9557

　　哺乳動物胚胎經常異常發育，從而導致流產和遺傳性疾病，如唐氏綜合癥。胚胎發育異常的主要原因是卵子減數分裂過程中的染色體分離錯誤。與體細胞和雄性生殖細胞不同的是，卵子通過一種缺乏中心體的特化微管紡錘體分離染色體。典型的中心體由一對被中心粒周圍材料包圍的中心粒組成，并且是中心體紡錘體（centrosomal spindle）的主要微管組織中心。人們對哺乳動物卵子中的非中心體紡錘體（acentrosomal spindle）是如何組裝的知之甚少。

　　盡管缺乏中心體，但哺乳動物卵子表達許多中心體蛋白。在一項新的研究中，德國研究人員著重系統性地探究了這些中心體蛋白如何定位到非中心體紡錘體，以便組裝哺乳動物卵子中的微管。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes”。

　　這些研究人員通過在活的和固定的小鼠卵子中聯合使用高分辨率顯微鏡分析了70種中心體和紡錘體相關蛋白的定位。出乎意料的是，這些蛋白中的19種定位于一種紡錘體結構域（spindle domain），這種結構域滲透到紡錘體的大片區域并形成突出的球形突起。這些突起是動態的，彼此融合在一起，并且向外延伸遠遠超出紡錘體極。這種結構域包括中心體蛋白（AKAP450，CEP170和KIZ），中心粒衛星蛋白（CEP72，PCM1和LRRC36），負端結合蛋白（CAMSAP3和KANSL3），動力蛋白相關蛋白（HOOK3，NDE1，NDEL1和SPDL1）和控制微管成核和穩定性的蛋白（CHC17，chTOG，GTSE1，HAUS6，MCAK，MYO10和TACC3）。位于這種結構域內的蛋白是動態的，能夠在整個紡錘體區域中快速地重新分布。通過開展體外和體內測定，他們發現這種結構域通過相分離形成并且表現類似于液體。因此，他們將它稱為液體狀減數分裂紡錘體結構域（liquid-like meiotic spindle domain, LISD）。LISD也存在于牛、羊和豬卵子的紡錘體中，因而是廣泛保守的。許多LISD蛋白已在有絲分裂中得到廣泛研究，但是在體細胞中還沒有報道類似的結構，這表明LISD可能是卵母細胞中的非中心體紡錘體所獨有的。

　　LISD的組裝由具有調節作用的激酶極光A（kinase aurora A）控制并且依賴于激酶極光A的底物TACC3以及網格蛋白重鏈CHC17，CHC17與TACC3一起結合到微管上。通過不同方式破壞LISD將這種結構域內的微管調節因子釋放到細胞質中并導致嚴重的紡錘體缺陷。紡錘體變得更小且更不穩定，需要較長時間才能分離染色體。微管生長速率顯著下降，它們的總周轉率顯著增加。與染色體著絲點（著絲粒絲）結合的微管以及在紡錘體中央區（極間微管）中以反平行方式重疊的微管都出現嚴重的缺失。總之，這些數據證實LISD是微管高效組裝和形成穩定的非中心體紡錘體所必需的。

　　2.Science：高脂肪飲食的危害！它減少抑制暴飲暴食的腦細胞的活性，從而導致肥胖發生

　　doi:10.1126/science.aax1184； doi:10.1126/science.aay0204

　　在一項新的研究中，來自美國、瑞典和英國的研究人員發現在給小鼠喂食高脂肪飲食后，參與抑制暴飲暴食的某些腦細胞變得不那么活躍了。相關研究結果發表在2019年6月28日的Science期刊上，論文標題為“Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding”。在這篇論文中，他們描述利用過度喂養的試驗用小鼠開展的實驗以及他們從中學到了什么。加拿大卡爾加里大學的Stephanie Borgland針對這項研究在同期Science期刊上發表了一篇標題為“Releasing the brake on eating”的評論類型的文章。

　　大多數肥胖的人都知道，他們對高脂肪食物吃得越多，就越難以停止。在這項新的研究中，這些研究人員可能發現了部分原因。在他們的實驗中，他們在試驗用小鼠的頭骨上切開了洞，并用微小的窗戶堵住它們，以便使用特殊的顯微鏡觀察大腦中的神經元。他們隨后給這些小鼠喂食高脂肪飲食，并觀察它們慢慢變得肥胖。

　　鑒于之前的研究已表明作為大腦一部分的外側下丘腦（lateral hypothalamus）參與調節饑餓，這些研究人員特別關注外側下丘腦中的大腦活動。更具體地說，下丘腦外側中的谷氨酸能神經細胞參與抑制饑餓。它們的職責就是告訴小鼠吃了足夠的食物。在這些細胞遭遇功能障礙的實驗中，這些小鼠變成暴食者。但到目前為止，還不清楚在小鼠變成暴食者的情況下，這些細胞如何在它們的“開啟”狀態下作出表現。

　　這些研究人員報道，僅在高脂肪飲食方案持續兩周后，這些小鼠中的谷氨酸能神經細胞在自發行為期間和在給予一口糖水時均變得不那么活躍。他們進一步報道，隨著這些小鼠在12周的時間里攝入高脂肪脂肪，這些細胞活動的減少仍在繼續。Borgland解釋道，高脂肪飲食消除了對暴食的天然抑制，從而導致肥胖的發生。

　　3.Science：打破傳統！癌癥基因組中的突變“熱點”不一定會推動癌癥的生長！

　　doi:10.1126/science.aaw2872； doi:10.1126/science.aax9108

　　麻省總醫院(MGH)癌癥中心研究人員的一項研究發現，特定的基因突變經常出現在特定的腫瘤中，但與通常的假設相反的是，這一事實可能并不意味著該突變驅動了癌癥的發展和進展。他們發表在《Science》雜志上的文章描述了DNA單鏈如何以所謂的"發夾"結構折疊起來，對許多癌癥中表達的基因編輯酶的突變高度敏感。但是，這些突變"熱點"中的許多發生在與癌癥完全無關的基因中，包括基因組的許多非編碼區域。

　　雖然已知很多關于小規模的組織結構或細胞核中DNA的大結構如何影響基因突變的模式的信息，但相對很少有人知道"中尺度"DNA結構對基因突變的影響。此前，其他研究人員對與APOBEC酶相關的乳腺癌突變熱點進行了研究，發現了DNA"回文"，即突變一側的特定序列在另一側反向重復，這表明了存在莖環發夾結構。

　　MGH團隊分析了來自癌癥基因組圖譜和其他來源的數據，重點關注了這種中尺度結構對突變頻率和復發的潛在影響。他們專門研究了與APOBEC蛋白家族相關的突變，APOBEC蛋白家族的功能之一是通過改變病毒基因組來幫助抵御進入細胞的病毒。眾所周知，許多類型的癌癥細胞都能激活APOBEC酶。與其他癌癥相關的突變不同，APOBEC酶會優先在基因組的特定區域積累。

　　他們的實驗顯示，APOBEC3A酶通常會使位于發夾環末端的胞嘧啶堿基發生突變，將它們轉化為尿嘧啶，即使在與癌癥幾乎或沒有關聯的基因中也是如此。相比之下，已知驅動基因中反復發生的與APOBEC3A相關的突變發生在基因組中的普通位點，而不是APOBEC3A特別容易突變的特殊發夾位點。這表明，驅動突變雖然可能難以產生，但確實給癌細胞帶來了生存優勢；這就是為什么它們經常出現在癌癥患者身上。

　　4.Science：揭示巨噬細胞中的抗生素藥物庫

　　doi:10.1126/science.aat9689； doi:10.1126/science.aay0211

　　來自弗朗西斯-克里克研究所(Francis Crick Institute)的Greenwood等人開發了一種方法來可視化感染結核桿菌的人類巨噬細胞中的抗生素。他們發現抗結核藥物貝達奎林在宿主脂滴中積累。脂滴似乎是一個抗生素蓄水池，可以在宿主消耗脂質的過程中轉移到細菌。事實上，宿主脂滴含量的改變影響了貝達奎林對細胞內桿菌的抗結核活性。

　　由細胞內病原體結核分枝桿菌引起的結核病仍然是世界上最致命的傳染病。化療滅菌需要至少6個月的多藥物治療。在受感染的宿主細胞中很難觀察到抗生素的亞細胞定位，這意味著目前還不清楚抗生素是否能穿透細胞中所有含有分枝桿菌的細胞間隔。

　　為此，Greenwood等人結合相關的光、電子和離子顯微鏡技術，以亞微米分辨率成像被感染的人類巨噬細胞中貝他奎林的分布。貝他奎林主要在宿主細胞脂滴中積累，但在不同的細胞內腔的內分枝桿菌中積累不均一。此外，脂滴并沒有隔離抗生素，而是形成了一個可轉移的蓄水池，增強了抗菌效果。因此，在抗菌治療期間，強脂質結合促進宿主細胞器向細胞內目標物的藥物轉運。

　　5.Science：人類海馬體中非空間任務狀態的按序重放

　　doi:10.1126/science.aaw5181

　　大鼠和小鼠中的電生理學記錄顯示特定的海馬體神經元活動模式在休息或睡眠期間依次被重新激活。即便在非空間任務（比如作出決策）中，人類海馬體是否也會重放活動序列？ Schuck和Niv在學習決策任務后研究了受試者的功能性磁共振成像信號。 當人們休息時，海馬體中活動模式的重放反映了先前任務狀態序列的順序。因此，海馬體依次重新激活可能參與人類的決策過程。

　　6.Science：應重新考慮初級視覺皮質功能

　　doi:10.1126/science.aaw5868

　　了解顏色在大腦中的編碼方式是視覺研究的核心。目前的主導模型表明在靈長類動物的初級視覺皮層中顏色和方向是分別被提取的。這些特征被認為是由位于不同皮質柱中的神經元代表，這些神經元分別投射到更高的視覺區域以進行進一步處理。通過以獼猴作為研究對象，Garg等人使用了具有單神經元分辨率的雙光子鈣成像對數千個神經元進行記錄。將近一半的采樣的色調選擇性神經元對等亮度彩色刺激的反應強于全對比消色刺激。大多數偏好強色彩的神經元也是方向選擇性的。因此，在視覺處理的最早階段，對方向和顏色的處理被結合起來，這對現有的模型提出了挑戰。

　　7.Science：揭示一種細胞內正變構調節劑調節β2AR機制

　　doi:10.1126/science.aaw8981

　　許多藥物發現工作集中在G蛋白偶聯受體（GPCR），即一類調節許多生理過程的受體。 一個范例是β2-腎上腺素能受體（β2AR），阻斷劑和激動劑靶向這種受體以便治療心血管疾病和呼吸系統疾病。大多數GPCR藥物靶向初級（正構）配體結合位點，但是對變構位點的結合可調節活化。鑒于這些變構位點不太保守，因此它們可能被特異性地靶向。Liu等人報道了β2AR與一種正構激動劑（orthosteric agonist）和一種增加受體活性的正變構調節劑結合在一起時的晶體結構。這種結構指出了為何這種正變構調節劑選擇性作用于β2AR而不是作用于密切相關的β1AR。此外，這種結構揭示出這種正變構調節劑通過增強正構激動劑結合和讓這種受體的活性構象保持穩定來發揮作用。

　　8.Science：在細胞分化期間，對基因表達的動態調節

　　doi:10.1126/science.aaw0040

　　遺傳變異驅動人類表型譜，但在某些情況下與病理狀況有關。Strober等人著手探索遺傳多樣性如何隨時間的推移調節細胞分化中的基因表達。 他們在分化為心肌細胞的16個時間點上利用來自19名約魯巴人（Yoruban）的誘導性多能干細胞系研究了與基因表達相關的遺傳變異，即表達數量性狀基因座（eQTL）。他們鑒定出數百個發育階段特定的eQTL。因此，遺傳變異的影響取決于所觀察的發育背景或組織。