09候選院士最新PLoSBiology文章

　　摘要： 記者報道，09候選院士中科院上海生科院上海藥物研究所蔣華良課題組和神經科學研究所徐天樂課題組在《PLoS Biology》上聯合發表了關于離子通道門控機制研究的論文(PLoS Biology, 2009, 7: e1000151)，Inherent Dynamics of the Acid-Sensing Ion Channel 1 Correlates with the Gating Mechanism闡述了1型酸敏感離子通道(ASIC1)門控機制的分子動力學基礎。

　　記者報道，09候選院士中科院上海生科院上海藥物研究所蔣華良課題組和神經科學研究所徐天樂課題組在《PLoS Biology》上聯合發表了關于離子通道門控機制研究的論文(PLoS Biology, 2009, 7: e1000151)，Inherent Dynamics of the Acid-Sensing Ion Channel 1 Correlates with the Gating Mechanism闡述了1型酸敏感離子通道(ASIC1)門控機制的分子動力學基礎。

　　膜受體離子通道是細胞內外信號傳導最直接和最有效的途徑，這些信號分子蛋白參與了廣泛的生物學功能，諸如學習記憶、疼痛感受、情緒調節、肌肉收縮等。此外，體內受體離子通道結構與功能的改變會導致諸多疾病的發生。因此，以離子通道為靶標的生物醫藥研發引起了各界的廣泛關注。對于闡明離子通道生物學功能和以離子通道為靶標的生物醫藥研究來說，通道的變構激活(門控)機制的闡述是最核心的內容。然而，充分闡明離子通道門控機制具有技術上的挑戰性，因為離子通道在門控的過程中一般都會發生較大的構象變化，而目前已有的研究方法并不能有效地檢測這些變化。蔣華良課題組與徐天樂課題組的合作研究為解決這一難題提供了一個成功的范例。相關研究的發現還為進一步研究ASIC1的功能以及指導設計基于該離子通道的臨床藥物提供了重要基礎。

　　ASIC1是胞外組織酸化最敏感的受體，并可作為神經系統相關疾病的潛在藥物靶標。蔣華良課題組博士后陽懷宇采用計算生物學的方法在原子尺度模擬了ASIC1的動力學行為，發現了ASIC1結構域、子結構域之間存在的一組協同運動與通道門控功能密切相關。計算結果提示，ASIC1的胞外結構域的內在旋轉以及由質子結合所引起的‘手指’和‘拇指’子結構域間的協同運動會聯合驅動由胞外區傳遞至跨膜區(通道孔區)的變構，從而導致通道產生“扭曲打開(Twist-to-open)”的運動。與此同時，徐天樂課題組博士后于燁和博士生李偉廣根據計算結果所揭示的變構通路，開展了大量的ASIC1突變和電生理實驗。這些實驗清楚地描述了ASIC1的內在動力學與門控機理之間的關系。實驗結果不僅支持計算的預測，而且提示計算與實驗的精巧結合，是研究其它通道家族亞型門控機理的有效途徑。

　　蔣華良和徐天樂研究員介紹該聯合研究成果時說：“ASIC1的結構為門控機制研究提供了一個重要的基礎條件。僅僅在Jasti 等人發表雞ASIC1晶體結構論文后的第三天，兩個課題組就聯合攻關，綜合運用計算和實驗的手段研究ASIC1門控機制的動力學問題。由于采用了合適的策略，研究效率非常高。計算和模擬與定點突變和電生理的聯合，這為研究復雜的離子通道門控過程提供了范例。”

　　該研究項目得到了科技部、基金委、上海市科委和中科院的資助。