食道癌緝兇！諾獎“明星因子”“同伙”鎖定

　　 日本科學家山中伸彌曾將4種轉錄因子組合在一起，讓成纖維細胞轉化成為多能干細胞，并將這種多能干細胞命名為“誘導性多能干細胞”（iPS），這項工作于2012年獲得諾貝爾獎。其中一種轉錄因子SOX2因此名聲大振，成為生命科學領域的“明星因子”。

　　5月10日，美國哈佛大學醫學院丹娜·法伯癌癥研究所教授Adam Bass研究團隊在《自然—遺傳學》發表論文——“Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence”。

論文截圖

　　該研究通過建立一套全新的“同源類器官”，揭示了SOX2在食道癌中“綁定”其他因子進行“同伙作案”的機制，最終鎖定一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1為食道癌新靶點。

　　“正常人”的“壞主意”

　　近年來，“明星因子”SOX2受到生命科學研究者的高度關注。特別是，腫瘤的形成和發展中SOX2到底扮演什么角色，仍然是困擾科學家的難題。

　　早在2009年，Bass在探索與食道癌相關的基因時就發現，SOX2的擴增是食道癌的基因特征之一。

　　“但是，我們不能就此直接將SOX2作為食道癌的靶點。”前述論文第一作者、哈佛大學醫學院丹娜·法伯癌癥研究所吳仲博士告訴《中國科學報》。這是由于，SOX2也在正常的食道鱗狀細胞中存在，并在食道鱗狀細胞的分化過程中發揮重要作用。

　　換句話說，SOX2只是個有“壞主意”的“正常人”，如果僅僅因為“壞主意”就攻擊它，無疑會“誤傷”“正常人”，破壞它的正常功能。而只有充分了解它的“壞主意”是什么、出給了誰，才能精確打擊食道癌幫兇。

　　對此，吳仲介紹：“我們需要知道SOX2在正常細胞和癌細胞中分別如何作用，并進行明確區分，才有可能為未來的治療提供依據。”

　　最新發表的論文證實，SOX2的確不是食道癌的“元兇”，但是，它“伙同”其他“伙伴”因子，并與之緊密“綁定”，共同發揮作用。

　　研究人員認為，這項工作摸清了SOX2在正常細胞和癌細胞中作用機制，成為基于SOX2這一“明星因子”尋找食道癌新靶點的基礎。

　　“類器官”新前沿

　　為了研究SOX2在食道鱗狀細胞正常狀態的作用，以及擴增的SOX2如何促進腫瘤生成，研究人員采用了國際上較為前沿同源性類器官（Organoids）系統開展研究。

　　類器官是一種三維（3D）細胞培養物。“不同于過去平面的細胞培養物，類器官能夠給研究者提供更接近病人體內真實情況的一些特性。”吳仲介紹。作為一種先進工具，最近3-5年來，類器官在腫瘤相關研究中得到初步應用。

　　此項研究中，研究人員創新性地利用基因編輯技術，建立了一套小鼠食道同源性類器官（Organoids）系統，包含正常食道類器官、具有SOX2過表達的食道類器官、具有抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官和既具有SOX2過表達又具有抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官等4種類器官。

小鼠食道同源性類器官（Organoids）系統示意圖。（研究團隊供圖）

　　“我們把不同的類器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃后，觀察發現只有既具有SOX2過表達又具有抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官能夠形成鱗狀細胞癌。”吳仲介紹。

　　在此基礎上，進一步測序發現了SOX2在正常細胞中促進惡變的諸多“同伙”。在具有抑癌基因p53/p16缺失的食管類器官中，SOX2過表達能夠形成“超級增強子”，激活IL6受體基因、Stat3基因，促進正常細胞惡變。

　　新靶點出爐

　　在已經了解SOX2在正常細胞中工作機制后，要找到食管癌治療的靶點，則必須厘清其在癌細胞中如何工作。

　　在前述類器官系統中，研究人員鎖定了重要轉錄因子Klf5。實驗證明，在已經形成的腫瘤中，Klf5能夠促進癌細胞生長。結合麻省理工學院-哈佛大學博德研究所的“癌癥依賴性圖譜”項目的分析，一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1浮出水面。

　　“實驗和已有文獻都指向這一個結論：在癌細胞中，SOX2增強Klf5對癌細胞生長的促進，極大的提高了癌細胞的IFN水平，導致癌細胞對ADAR1的高度依賴。”吳仲指出，“因此，我們基本上確認，ADAR1就是我們要尋找的食道癌的新靶點。”也就是說，ADAR1正是SOX2在癌細胞中“呼風喚雨”的關鍵“同伙”。

SOX2增強Klf5對癌細胞生長的促進高度依賴ADAR1。（研究團隊供圖）

　　《自然-遺傳學》審稿人評價：“作者通過系統性的深度實驗證明了逆轉錄病毒的激活和食道癌細胞對ADAR1的高度依賴的關系，這些發現對該領域提供了很多有趣的研究思路，并對食道癌的分子機制研究提供了重要的貢獻。”

　　吳仲最后指出，中國是食道癌的高發區，每年全球的50%食管癌發生在中國，而其中90%是食道鱗狀細胞癌。“雖然從找到靶點到真正用于臨床還有很長的路要走，作為研究者，我們真切希望基礎研究成果盡快造福患者。”