韓家淮院士CellResearch亮點推薦程序性壞死重要成果

　　5月27日，廈門大學的韓家淮（Jiahuai Han）院士在Cell Research雜志上發表了一篇題為“Electrophysiologist shows a cation channel function of MLKL”，為我們亮點推薦了中國科學家近期發布的一項重要研究成果。

　　程序性壞死（又稱壞死性凋亡，Necroptosis）是呈現壞死細胞形態學特征的一種程序性細胞死亡形式。近年來，科學家們為我們提供了有關程序性壞死分子機制的許多細節，揭示了它在許多生理和病理過程中的功能。

　　細胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like受體家族啟動，并通過和受體蛋白互作的兩個蛋白激酶RIP1和RIP3傳遞死亡信 號。2009年，北京生命科學院的王曉東實驗室發現了RIP3是在細胞程序性壞死通路必不可少的信號傳遞蛋白。2012年，王曉東實驗室再次利用精密的蛋 白分析與化學生物學手段，在發現了RIP3的特異性底物蛋白MLKL。

　　在近期的Cell Research雜志上，由中科院上海藥物研究所的高召兵(Zhaobing Gao)博士和上海科技大學的王華翌 (Huayi Wan)助理教授領導的一個研究小組證實MLKL可在體外發揮陽離子通道功能。

　　最初，采用一種平面脂質雙層記錄技術，作者們發現MLKL仿磷酸化突變體(MLKLE/D)形成了離子通道。他們進一步確定了MLKL通道能透過單 價離子Na+和K+，而不能透過Cl?。進一步他們評估了MLKL通道對二價陽離子的滲透性，證實當存在Na+和K+的情況下MLKL通道優先透過 Mg2+而非Ca2+。利用全細胞膜片鉗技術，研究人員揭示了全細胞電流密度、膜電位去極化和程序性壞死之間的正相關關系，提出MLKL通道活性時執行程 序性壞死的一個關鍵決定因素。

　　此外，研究人員確定包含6個螺旋(H1-H6)的MLKL N-末端結構域足以發揮通道功能。此外，他們還進一步證實了螺旋H1, H2, H3, H5和 H6是跨膜片段，而H4定位在細胞質中。這一研究發現結合它的選擇性通透性，將MLKL與其他的離子通道，如TRPM6、TRPM7和電壓門控鉀（KV） 通道區分開來。

　　最后，韓家淮院士指出，高召兵、王華翌和同事們在這一研究中提供了MLKL在程序性壞死中發揮功能的一個新型的工作模型。

　　程序性壞死是近來發現的一種由死亡受體介導的caspases非依賴性細胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情況下發。程序性壞死與炎癥性病變、缺血性 血腦血管病、神經退行性疾病等多種疾病的發生發展及腫瘤細胞的耐藥有著密切的關系，近年來得到越來越多的關注，已成為生命科學研究領域中的一個新的熱點。

　　2016年1月，來自來自北京生命科學研究所的研究人員發現，天然產物Kongensin A作為一種非經典的HSP90抑制劑，可以阻斷RIP3依賴性的程序性壞死。這項研究發布在Cell Chemical Biology雜志上。