陷入爭議！接種疫苗對阿爾茨海默病到底有沒有影響？

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)，這種多發于老年期的神經退行性疾病，在老齡化趨勢日盛的全球地區十分常見，全世界每3秒就會增加一名確診患者，讓它幾乎“家喻戶曉”。起病隱匿、不可逆轉、長期功能障礙，最終徹底失能，被“困在時間里”……

阿爾茨海默病(AD)是一種病理生理學極為復雜的疾病，致病因素有年齡、基因等患者個體特征，環境污染物、致病微生物等外源性影響，以及表觀遺傳學、生活方式、傳染病的發展和其他共生疾病等不同內、外源因素之間的相互作用。65歲或以上起病的AD占病例的大多數。

幾乎無所不包的病因和可怕的疾病結果如此令人恐懼，使人們不停抽絲剝繭地層層研究它的發生機制，破解一個又一個高風險因素，“病原體假說”就是其中的一個“明星論點”。這個概念并不新鮮，也不是空穴來風：1911年，阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）本人就發現，梅毒性癡呆患者和阿爾茨海默病患者的大腦有相似之處。如果梅毒在體內感染超過10年，就會引發淀粉樣斑塊的形成，損害大腦并誘發癡呆。

更進一步的“病原體假說”認為，致病微生物在阿爾茨海默病中起著重要作用。相對應的，從十幾年前開始，不斷有文獻支持針對流感、肺炎球菌、帶狀皰疹等常見病原體的疫苗，與阿爾茨海默病(AD)風險之間存在保護性關聯。近期，Human Vaccines&Immunotherapeutics雜志特別討論了接種針對感染病原體的疫苗對AD風險明顯保護作用的潛在機制，探索了這種聯系的基本和藥物流行病學證據，并特別關注流行病學研究中的方法學差異如何造成了驗證研究的偏倚。同時，討論中回顧了關于抗病原體疫苗在應對阿爾茨海默病和全因癡呆的影響中的未確定的因素，并建議了未來的的解決方向。

DOI: 10.1080/21645515.2023.2216625

在對AD發病機制的研究之始，有大批研究團隊從“病原體假說”角度出發進行研究，而且成果顯著：2015年，澳大利亞的研究人員在一篇對25項已發表的研究進行的元分析中指出，受某些類型細菌感染的人患阿爾茨海默病的可能性高出10倍；2016年，Science：Translational Medicine雜志中的一項研究表明，大腦中能夠有效對抗感染的抗病原體分子β-淀粉樣蛋白，最終導致了阿爾茲海默病的發生；同年3月，33名國際研究人員在Journal of Alzheimer’s Disease上共同簽署了一篇社論，呼吁其他人認真考慮阿爾茨海默病的根源來自病原體感染。到2022年8月3日，美國塔夫茨大學和英國牛津大學的研究人員明確發現，帶狀皰疹病毒或與AD發病相關。

首先可以明確的是，在慢性、低級別、無菌炎癥過程中，免疫系統能夠對AD的標志性病理聚集物質發生反應，潛移默化地推動神經系統走向AD的起病階段，故而神經-免疫軸在所有AD患者的病理生理學中都很關鍵。許多證據表明，感染或炎癥可能導致促炎免疫的活性增加，進一步在AD患者的病情發展、進展中“作亂不休”。

因此，有觀點認為，既然已經證明帶狀皰疹、流感、肺炎球菌等病原體與AD發病相關，直接接種這些可預防傳染病的疫苗，說不定就可以一勞永逸了嘛！

與阿爾茲海默病的斗爭并沒有這么簡單。

的確，越來越多的傳染病和免疫學的交叉研究文獻支持，病原體疫苗在抵御阿爾茲海默病、降低更廣泛的全因癡呆癥的風險具有保護作用。早有研究證明，接種多種病原體的疫苗或可降低AD和全因癡呆癥的風險。世界各地的疾病控制和預防中心針對老年人進行的流感、肺炎球菌、破傷風和白喉、帶狀皰疹、結核病、傷寒等疫苗的常規免疫接種數據，更是為這一結論添磚加瓦。

2022年，就有研究指出，接種重組帶狀皰疹疫苗（RZV）或可降低AD發病率；近日對英國威爾士約30萬人的健康記錄進行的一項研究再次證明，接種重組帶狀皰疹疫苗（RZV）可將AD的患病險降低20%。

但我們不能忽略的是，接種疫苗也會激活免疫系統，可能對大腦不利。在提高對病原體免疫力的過程中，疫苗也有可能促進隱匿性AD患者的病情進展，從而使其惡化。

不是專門為誘導對AD神經病理的免疫反應而設計的疫苗被稱為AD非特異性疫苗（下文簡稱非特異性疫苗）。流感疫苗也好，帶皰疫苗也罷，這些“非特異性疫苗”對AD的影響機制尚不明確，但以下幾個非互斥的確定機制與現有文獻的結論相符合：

對遲發性AD的縱向生物標志物研究表明，AD有細胞外淀粉樣斑塊、神經元內神經原纖維纏結的形成以及神經炎性變化等神經病理特征，這些過程的發展都需要一定的時間，因此AD的臨床前階段將早于認知功能開始下降的表現10-20?年。現在尚不清楚非特異性疫苗在AD病理發生期間的哪一節點可以最大程度的發揮作用。

另外，迄今關于AD預防和風險規避的文獻里，多數都是流行病學回顧性研究，其中僅有少數為基礎科學研究，因此也不清楚非特異性疫苗如何發揮預防AD的作用。但正如上文所述，有數個已驗證的機制支持“非特異性疫苗對AD風險的明顯保護作用”這一假設(圖1)。如能一一證明這些病理生理機制，對AD的預防甚至能夠跨越AD的臨床前階段，并持續到疾病的臨床階段；因此，非特異性疫苗接種對AD進展期的影響范圍，可以與AD本身長達數十年的臨床前階段中病變范圍一樣廣泛。

圖1.AD非特異性疫苗對AD防御作用的可能機制

從上圖中，我們可以看出：

注：有一種可能的機制沒有在上圖中出現，而且可能是流感疫苗所特有的：流感血凝素的融合域與脂質環境中Aβ1-42單體的C端之間可能存在抗原性交叉反應。

流行病學研究間接證實了非特異性疫苗降低AD風險的短期與長期機制。眾多基于人群的研究發現，接種疫苗與AD和/或其全因風險之間具有關聯的最小年齡組為60-65?歲（中位隨訪期3-10?年）。相對于AD的10-20年臨床前階段，這些研究的隨訪期仍然較短，但大多數研究的陽性結果支持了非特異性疫苗接種能夠避免現有病理物質聚集的神經炎性反應等感染后過程的影響。

最近一項關于各種感染性疾病與神經退行性疾病風險的相關性研究，也支持了接種疫苗對降低AD風險的長期和短期影響的事實。而在Levine等人的研究中，流感或肺炎患者在感染發生后1、5、10和15?年，AD的風險均明顯增加，但在1年的滯后期內對神經的影響最大，這說明疫苗和AD風險之間的關聯可能更以短期影響為主。

應用APP/PS1小鼠模型的AD動物研究報告稱，為已有AD神經病理學改變但尚未出現癥狀的小鼠(相當于人類的AD臨床前階段)接種卡介苗，可改善海馬樹突棘病理改變，增加腦神經營養因子的表達，提升血清和腦內干擾素-γ和IL-4的水平，并降低血清和腦內的腫瘤壞死因子-α和IL-1β等多種促炎細胞因子的水平。這可能與卡介苗的“訓練免疫”機制有關（相關閱讀：卡介苗（BCG）還有這些作用？J Transl Med：訓練免疫是它的“殺手锏”）。

除了卡介苗外，在處于AD臨床前階段的APP/PS1小鼠中連續完成流感疫苗接種，可以對抗Treg細胞在外周的過度活動，并緩解APP/PS1小鼠的認知衰退，但流感疫苗遏制AD進展的機制卻與卡介苗截然不同——流感疫苗與增加腦內向淀粉樣蛋白β斑塊附近招募小膠質細胞、增加小膠質細胞吞噬淀粉樣蛋白β斑塊以及減少腦淀粉樣蛋白β斑塊聚集等有關。也就是說，卡介苗主要通過改善大腦環境、降低促炎細胞因子幫助腦神經恢復，而流感疫苗則通過清除導致AD的淀粉樣蛋白β斑塊遏制AD進展。

雖然這些只是動物研究，但它們為解讀接種疫苗對AD風險和進展的影響做了一個好的開頭——這些研究強調了不同疫苗在應對AD中的共同之處，例如改變外周Treg活性的、改善外周神經系統免疫，促進天然和獲得性免疫細胞參與恢復，更著重點明了不同非特異性疫苗在影響AD病理的機制中可能存在的差異。但將AD的發生完全歸因于病原體感染，并將所有的希望都押注在疫苗上，似乎還為時尚早。

當下，無數文獻壓倒性地支持非特異性疫苗對AD風險的保護作用，但最近在Journal of Infectious Diseases上發表的一項研究卻唱起了反調。這項研究指出，在為結果而欣喜的同時，還必須考慮到相關主題研究中使用的研究方法的差異性導致的研究結果偏差。事實上，在調查接種疫苗對癡呆癥風險的影響的藥物流行病學研究中，已經采用了使用行政數據、電子健康記錄數據等常規數據庫中的健康數據等廣泛的方法和數據。文中也分析了對造成研究結果偏差的主要因素。

與隨機對照試驗不同，觀察性縱向研究中用于評估因果關系的推理強度，更容易受到無法隨機分配治療的限制。理論上，隨機治療分配可以確保“個人是否接種流感疫苗”等暴露狀態不會受到可測量或未測量的等基線特征的混淆。通過適當的研究設計和協變量選擇，觀察性研究可以最大限度地減少因測量的基線特征而造成的混淆。然而，使用PSM的隊列設計通常會受到其他偏差的影響。

例如，最近的一項研究發現，在接種流感疫苗或肺炎球菌疫苗后，患癡呆癥的風險反而增加。這項研究采用嵌套式病例對照設計，使用兩個獨立的數據集，根據結果、年齡、性別、種族、數據庫、隊列進入年份和隨訪持續時間進行匹配，暴露組和非暴露組的選定樣本之間的基線特征存在顯著差異。這些差異只能通過納入隨后的回歸模型而部分緩解，但使用該模型也可能導致模型錯誤指定；因此，測量協變量的混淆仍然是值得擔憂的問題。此外，在該研究中，未暴露組的基線特征的數據錯失率顯著更高，這表明有些研究可能有潛在的信息偏差。

疫苗接種和AD事件之間的誘導(“滯后”)時間，符合疫苗接種必須在診斷AD事件之前的最短時間，才能被算“相關暴露”。這是大量文獻中出現的一個具有顯著變異性的關注點。一般因果關系要求“原因先于假定的后果”，因此疫苗接種必須至少在AD診斷之前，以可用的最小時間單位(在大多數縱向回顧數據庫中通常是一天)完成因果相關確定。研究假設中理想地定義稱，有意義的誘導時間比因果關系所需的最小時間間隔更長。

但正如前文所述，文獻與多個至少不存偽的機械論假說是一致的(或至少不能證偽)，并且疫苗對AD的影響機制可能因疫苗中包含的病原體和疫苗制作技術(如減毒活疫苗、滅活疫苗、佐劑疫苗等)而各有不同。此外，這些假想機制中與AD相關的蛋白質聚集體、神經炎癥等病理靶點貫穿了大部分的AD臨床前階段，并一直持續到出現臨床癥狀。

因此，在缺乏明確的生物學基礎來假設特定的誘導期的情況下，一種保守的方法是使用可用的最小時間單位。假設非特異性疫苗對AD風險的影響的真實誘導時間大于1天，在接種疫苗的人群中，設定1天的誘導時間，導致測量發病率是反映暴露影響時期和未暴露影響時期的平均比率，從而“稀釋”估計結果有效性。

在總體研究設計之外，還要考慮到適應癥混淆或健康受試者偏倚的可能性。在針對疫苗和AD風險相關性進行的藥物流行病學研究中，考慮它們的協變量集合尤其重要。

健康-疫苗接種者偏倚是指，生活方式健康的個人與患癡呆癥風險較低，也更有可能進行醫療咨詢，并在專業人士推薦下接種疫苗；而在適應癥混淆中，影響AD風險的因素(例如高血壓、糖尿病)也與接種疫苗的可能性有關。例如，由于與AD風險增加相關的高血壓、糖尿病等慢性病，同時與流感或肺炎球菌感染等疫苗可預防疾病的高發病率和死亡率相關，醫生可能會長期強調性建議這類慢性的患者進行常規免疫接種。

鑒于上述這些客觀存在的潛在偏倚，使用常規收集的健康數據來調查接種疫苗和癡呆癥風險之間的關聯的研究中，應該著重考慮納入標準中的生活方式（如鍛煉習慣）和社會經濟狀況(如醫療資源)、接受衛生保健檢查的習慣(如例行體檢)以及與癡呆癥風險和/或接種疫苗可能性相關的共病相關的變量。這一建議在比較接種疫苗和未接種疫苗的患者的研究中尤為突出。

在一項正在審查的研究中，研究小組將接種佐劑或高劑量流感疫苗的人群患AD的風險與接受非佐劑或標準劑量(NASD)流感疫苗的人群患AD的風險進行了比較。研究假設，與NASD流感疫苗相比，佐劑和高劑量疫苗加強了對流感感染的保護機制，因此佐劑和高劑量疫苗將與AD的風險降低相關，最終研究結果與假設一致。值得注意的是，這項研究中的所有參與者都接種了疫苗，也就是說，它是一項在接種者和接種者之間進行的比較研究，而不是接種組與未接種組之間的研究。而這類研究能夠大大降低造成混淆的可能性，結果更為精準。因此，這類研究將在證明以下問題中產生重要意義：

盡管大多數證據支持幾種常規疫苗對AD風險的保護作用，但藥物流行病學文獻中關于這一主題的相互矛盾的發現需要進一步研究。考慮到研究數據和設計，出于謹慎態度，研究應明確定論偏差的主要來源和研究預期方向，并盡可能對這些偏差進行預估。

在藥物流行病學研究中，與研究設計同樣重要的是數據源本身，而電子健康記錄(EHR)數據和管理數據這兩種主要的常規健康數據中的信息種類和質量，互有顯著差異。鑒于基于電子健康記錄(EHR)的數據和管理數據各有不同優勢，以EHR數據為準關聯管理數據組成的數據集，在克服單獨使用每種數據類型時遇到的缺點方面尤其具有吸引力。但無論采用何種設計或數據集，都應該遵守藥物流行病學研究的標準報告指南(如RECORD-PE)，這是必須堅持的鐵則。

病原微生物在AD發病機制中作用的研究，以及不同病原體疫苗對AD的保護作用，不應該是研究的終點，而是徹底揭開AD發病之謎、最終成功將其控制在起病前的“起點”。疫苗領域的許多問題及其對AD的明顯影響仍然值得追尋，而無論是臨床流行病學研究和基礎科學研究，在這些問題上都有很大的發展空間。比如：

太多的問題等待著在某一天水落石出。

從培養皿到小鼠模型，再到大型藥物流行病學研究，無論何種方法，無論目的為何，各級調查中的證據有力支持了非特異性疫苗接種對AD風險的有益影響，同時強調了炎癥作為AD的核心病理過程，具有治療靶點的作用。此外，眾多文獻中的主角疫苗大多包括在常規免疫計劃中，而且與許多新出現的AD療法不同，接種疫苗不需要搭配輸液套件或其他昂貴的設備，僅需利用已經完成建設的疫苗接種基礎設施，無需額外投入。

展望未來，隨著更多證據的逐步積累，這一領域或許能大放異彩，而我們也應該盡力摒棄對疫苗的猶豫和懷疑，也要冷靜對待疫苗的不良作用。無論是好是壞，都應該對公布的研究結果保持客觀、開放的態度。像最近的一項研究就發現，流感或肺炎球菌疫苗接種可能與AD風險之間存在有害關聯。我們不能說，接種流感疫苗或肺炎鏈球菌疫苗等非AD特異性疫苗一定可以降低AD風險；我們也不能斷言，這兩種疫苗一定會導致AD風險增加。未來的其他研究，同樣可能會得出不同的結論。

Journal of Infectious Diseases雜志中的一篇社論，傳達了這樣一種可堪贊譽的精神：“科學可以‘剪不斷、理還亂’，但最終一定會揭開事物的真相。”不能忽視的問題在于，如果使用仿真序貫試驗等更新、更穩健的研究設計，就能大幅提高研究信度。

無論如何，多年來的數據表明，常規疫苗的安全性及其預防具有較高發病率和死亡率的傳染病的益處已經無需質疑，老年人完成特定疫苗接種的益處尤甚。更好地了解非特異性疫苗對神經退行性變的風險和細微差別的影響的機制、應用和限制，也將為全球在對抗AD的工作中打造出出重要的武器。