補體C5抑制劑依庫珠單抗治療CHAPLE病——有效緩解病人的消化道癥狀以及免疫系統和代謝系統異常
CHAPLE病，全稱為CD55缺失所導致補體系統過度活化，血栓形成和蛋白質丟失性腸病（CD55 deficiency with hyperactivation of complement, angiopathic thrombosis, and protein-losing enteropathy，簡稱CHAPLE）。其實，直至2017年，人們才發現，CD55基因缺陷所導致的補體系統和固有免疫系統過度活化，是引起這一疾病的元兇。其臨床病征包括腹瀉、嘔吐、腹痛、饑餓性浮腫、反復感染以及致死性血栓。了解這一疾病的病理和掌握這一疾病的干預手段對人類的生存和發展至關重要。
補體系統由一組蛋白質所構成，它們參與固有和獲得性免疫響應，釋放生物活性多肽過敏毒素，從而起到破壞病原體，清除凋亡細胞和殘余物質的作用【4,5】，而CD55等細胞表面糖蛋白，可以保護血細胞，上皮細胞和內分泌細胞等正常細胞，不受補體系統的損害。有報道指出，補體C5抑制劑依庫珠單抗（eculizumab）可以有效緩解這一疾病。它可以與C5結合并抑制其功能，而CD55則與C5存在負調控關系。當然，依庫珠單抗所能引起的具體代謝和免疫反應仍舊知之甚少。
近日，來自土耳其的Ahmet Ozen團隊和來自美國國立衛生院的Michael J Lenardo團隊在Nature Immunology上發表題為Broadly effective metabolic and immune recovery with C5 inhibition in CHAPLE disease的文章，發現依庫珠單抗可以有效恢復CHAPLE病患者腸道的代謝和免疫功能。
首先，作者通過給15位來自土耳其和一位來自荷蘭的患者進行依庫珠單抗治療，發現效果十分良好，基本上所有患者均不再需要住院治療。并且，這些患者的腸道癥狀和浮腫在4周內都有明顯緩解，維生素B12和血清免疫球蛋白水平顯著回升，抵抗力明顯提高，反復感染現象發生概率降低，甘油三酯，血小板和血細胞異常升高和聚集現象減弱或消失，消化道的結構和功能也逐步恢復正常。
接下來，作者研究依庫珠單抗的藥動力學情況。作者發現，每周給藥一次，依庫珠單抗和游離的C5即可達到所需標準，并且穩定存在。
再下來，作者研究依庫珠單抗對補體系統各個蛋白組分的具體影響。作者發現，與健康人群相比，罹患CHAPLE的病人C3a, C4b, C5a 水平有所上升，而補體因子H（complement factor H）水平則有所下降。在接受依庫珠單抗治療后，游離的C5, C5a, sC5b–6 和 sC5b–9水平均有所回落，補體因子H水平有所回升，但是C3a水平卻變化不大。總體來說，依庫珠單抗可以有效抑制CHAPLE患者補體系統的異常活化。
最后，作者研究依庫珠單抗治療后，患者腸道菌群和代謝功能的變化。作者通過宏觀基因組學的研究方法，對6位患者治療前后的排泄物進行研究，發現依庫珠單抗很可能通過緩解和清除影響腸道菌群平衡的因素，包括腸道炎癥、腸道活動異常、食物攝取異常和抗生素等藥物影響等，來起到重建腸道菌群和維持菌群穩態的作用。
另外，作者通過分析來自8位病人的1305種血清蛋白質，發現與健康人群相比，病人有26種蛋白水平降低，而68種升高。在接受依庫珠單抗治療后，這些變化的蛋白質水平基本上都趨于正常。其中，升降最為明顯的蛋白之一，為參與代謝的胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，簡稱IGF）結合蛋白2（IGFBP2）。此外，還有一些蛋白，與正常人群相比，患者并沒有顯著變化，但是經過依庫珠單抗治療后，水平明顯上升。其中的代表之一就是EPOR，它的主要功能是介導內皮細胞修復。綜合上述結果得知，抑制補體系統的C5，可以有效改善CHAPLE患者的免疫系統和代謝系統異常。
綜上所述，作者驗證了C5抑制劑依庫珠單抗是治療CHAPLE的優良方法。依庫珠單抗可以有效緩解病人的消化道癥狀以及免疫系統和代謝系統異常。并且，血清中各水平異常的蛋白得以回調，異常的腸道菌群得以重構，因此，通過依庫珠單抗抑制補體系統的組份C5，可以調控補體系統功能，從而治療人類因CD55缺失所導致的CHAPLE病。