血友病如何進行靶向治療？

  血友病是一種伴 X 染色體的出血性疾病，由于凝血因子 VIII 或 IX 缺乏（分別引發血友病 A 或 B）可導致肌肉、關節和體腔的自發性和創傷性出血。血友病治療昂貴，成人患者人均每年花費數十萬美元，一系列出血并發癥會降低生活質量以及生存期。

    幼年時可采用靜脈輸注缺失的凝血因子等預防法來防止出血和并發癥。雖然生產凝血因子技術有所進展，但目前仍然存在較問題。但 50% 的成人患者放棄預防療法，由于其侵襲性及不便利，25% 的患者發生抑制性抗體而導致輸注的凝血因子無效，甚至導致高發病率和早期死亡。因此，目前仍需發展一種更簡單、侵襲性更小和費用更少的療法。

    另外，抗凝血酶、蛋白質 C 和蛋白質 S 的缺乏可降低血友病的臨床嚴重性，因此抑制抗凝血酶相當于去除凝血酶的天然抑制劑（IIa 因子），其作用可降低出血嚴重性。近日，Margaret 博士在 NEJM 在線發表了關于靶向治療血友病的新思路。

    在血友病 A 的小鼠模型中顯示，連續損耗抗凝血酶后，止血作用可改善體內平衡。這一結果促成新藥 prohemostatic 的發展，目前該藥正處于 1 期臨床試驗中。在血友病 A 小鼠模型和非靈長類的最新研究中發現，小分子 RNAs（siRNAs）可通過防止抗凝血酶 III 的合成來去除抗凝血酶 III，因而降低小鼠模型的出血情況。

    然而，siRNA 技術是什么，作用機制是什么，是否安全？

    siRNA 始于 20 世紀早期，研究者通過在改變編碼矮牽牛的紫色基因時發現的。植物接受小 RNA 片段注射后導致「紫色花基因」保持沉默而出現白色花，該作用機制——通過 siRNAs 關閉信使 RNA（mRNA），siRNAs 與細胞 mRNA 的序列互補，導致 mRNA 降解，因此基因沉默表達。

    在動物細胞方面，靶向肝細胞的 siRNA 可改善 N-乙酰氨基半乳糖對肝細胞的結合，并防止它被 RNA 酶消化。研究人員給野生型小鼠、血友病 A 小鼠和非靈長類動物注射靶向抗凝血酶 III 的 siRNA 時發現，凝血酶 III 出現劑量依賴性降低。

    這種新型療法對血友病患者意味著什么呢？

    通過一周簡單的、侵襲性低的皮下注射可防止血友病患者出血、改變其生活。假設接受靶向抗凝血酶 III 的 siRNA 的血友病患者可達到類似的止血情況，該療法的花費將成為重要的考慮因素，重要的是，我們需要通過臨床試驗來評估該療法的安全性和有效性。