腫瘤細胞的異質性，你了解多少？

　　由Bellvitge生物醫學研究所（IDIBELL）表觀遺傳學和癌癥生物學計劃（PEBC）的主任Manel Esteller博士、ICREA研究員和巴塞羅那大學（UB）的遺傳學教授領導的一項新研究發現，大腸腫瘤表現出涉及到該病臨床過程的后生異質性。描述這一發現的論文已經發表在《胃腸病學》雜志上。

　　腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。這種差異發生在不同個體中可表現出不同的遺傳背景如染色體量與質的差異，不同細胞病例類型、不同臨床階段不同分化程度細胞演進的多樣性，同質腫瘤在分子水平也存在顯著差異：比如基因表達譜、網絡調控、突變譜等方面的不同。發生在同一腫瘤患者體內可表現出不同部位腫瘤細胞間的突變基因譜和生物學特性等方面的不一致，體現了惡性腫瘤在演進過程中的高度復雜性和多樣性。

　　同一患者體內不同部位的腫瘤細胞間的異質性又包括瘤間（不同病灶，如原發腫瘤與轉移瘤）異質性和瘤內（同一病灶內不同部位）異質性，它們都是由于腫瘤組織內部存在不同亞型的腫瘤細胞，因此不同腫瘤細胞表現出免疫特性、生長速度、侵襲能力等表型方面的差異，最終導致對不同抗腫瘤藥物的敏感性不同或放療敏感性的差異。

　　腫瘤異質性的產生機制可以追溯到正常的人體細胞。近年來，隨著單細胞全基因組測序技術的發展，發現正常細胞中每個細胞都是不同的：基因組、表型、發育階段以及基因隨機性表達，均可造成同一組織起源的一群細胞之間的異質性。只不過是人體的功能受整體的調節機制所控制和協調，部分細胞的異質性對正常生理功能并沒有明顯的影響。

　　關于腫瘤異質性的來源，最為普遍的觀點是來自腫瘤干細胞。腫瘤干細胞是指腫瘤中存在的一小群具有無限自我更新能力的干細胞樣細胞，可以演化成表型不同的細胞群，具有強致瘤性。受細胞分化、克隆演化和微環境等因素影響，導致表型與功能的異質性。異質性的保持與隨機性相關。通過流式細胞儀把乳腺癌細胞分為3個亞群：干細胞樣亞群、基礎細胞亞群和官腔上皮亞群。將3個亞群的細胞繼續培養，每個亞群仍然產生3個亞群，細胞中存在隨機性的轉換機制，保持干細胞樣細胞的平衡。

　　細胞融合可能是具有轉移能力的腫瘤細胞異質性的來源。使用乳腺癌系MDA-MB-231和MA11與人正常骨來源的基質多能細胞共培養，可以觀察到自發融合成雜合細胞，分析DNA含量為非整倍體；把雜合細胞接種到免疫缺陷的小鼠上，具有致瘤性，可以觀察到轉移能力明顯增強的乳腺腫瘤。

　　從遺傳角度分析異質性，腫瘤細胞的遺傳物質不穩定性是原因之一，腫瘤細胞是異倍體。在結腸癌中，發現3個與DNA復制相關的基因MCD4、MEX3C和ZNF516，上述基因的丟失導致DNA復制時出現應激，導致出現異倍體和異常的染色體，從而出現異質性的腫瘤細胞。

　　深入研究腫瘤異質性，有助于分析腫瘤產生的機制、演化規律，解釋腫瘤治療過程中出現不同反應性的原因。近年來，腫瘤免疫療法的良好療效受到極大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重視。實際上，如何選擇免疫治療的作用靶點仍然是治療的難點，并不是所有腫瘤均適合免疫療法，其根本的原因還是腫瘤異質性在作祟。腫瘤異質性對腫瘤的生物標志物預測也提出了挑戰，如果取材的部位過少，就有可能影響檢測評價的效果。