腫瘤免疫細胞治療：從夢想走進現實

　　2016年03月28日，深圳特區報A13，科普周刊版面介紹了深圳免疫細胞治療部分龍頭企業目前所開展的腫瘤免疫治療業務，采訪了恒瑞源正周向軍博士及漢科生物張明杰博士；詳見以下報道：

　　免疫細胞治療是繼手術、放療、化療之后的第四大癌癥治療方法，已被公認為二十一世紀腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有發展前途、目前唯一有希望完全殺滅腫瘤細胞的手段，各大藥企和科研機構也紛紛開展有關研究。據不完全統計，全國從事免疫細胞治療研發的企業已有上百家，而深圳免疫細胞治療企業正是其中的龍頭。

　　多種免疫細胞治療技術已經在臨床上應用，許多腫瘤患者的生活質量因此得到提高、壽命得到延長，百年前科學家的夢想正在變成現實。

　　免疫治療為腫瘤患者帶來新曙光：

　　腫瘤的傳統療法包括手術、化療和放療。但是這些療法都具有局限性：手術常因癌細胞浸潤到鄰近或轉移到遠端組織而不能根除；化療、放療則受限于對體內其他正常組織的毒性及傷害。近年來流行的靶向療法可在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡。但是，分子靶向藥物只能對特定基因突變型腫瘤產生作用，假如靶點腫瘤基因突變就會產生藥物耐受性，導致療效下降，甚至發生嚴重的不良反應等問題。

　　免疫治療為腫瘤治療帶來了新曙光。正常人體的免疫系統能夠識別和清除腫瘤細胞，但癌癥病人特別是晚期癌癥病人往往伴有免疫系統受損，從而失去了清除腫瘤細胞的能力。在這種情況下，可以通過激發和增強機體的免疫功能，達到控制和殺傷腫瘤細胞的目的，這種治療方法就是腫瘤免疫治療。

　　免疫細胞治療是腫瘤免疫治療中目前最為活躍的一個分支。大量臨床研究表明，免疫療法對各種晚期腫瘤的治療效果顯著，腫瘤免疫療法也成為當前腫瘤治療領域前景最好的研究方向之一。

　　過繼性細胞免疫治療可直接抗腫瘤：

　　根據機體抗腫瘤免疫效應機制，腫瘤免疫治療分為主動免疫治療和被動免疫治療（也稱過繼免疫細胞治療）兩大類。

　　腫瘤的主動免疫治療是利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的免疫手段使宿主免疫系統產生針對腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應答。簡單地講，主動免疫治療就是通過激發病人本身的免疫細胞達到識別和清除腫瘤細胞的目的。具體是給病人注射具有免疫原性的瘤苗，例如滅活的瘤苗、異構的瘤苗等。

　　但是，癌癥病人的免疫系統通常處于抑制狀態，主動免疫達不到清除腫瘤細胞的效果；更為嚴重的問題是，除了幾種和病毒感染有關的腫瘤外，很多種腫瘤的抗原還不明確，瘤苗的開發還存在很多基礎問題，過繼免疫細胞治療也就因此顯得格外重要。過繼免疫細胞治療在體外激活和擴增病人或其他人的免疫細胞再回輸給病人。它不僅可以糾正細胞免疫功能低下，提高宿主的抗腫瘤免疫功能，還能直接發揮抗腫瘤作用。

　　根據輸注細胞的抗原特異性，過繼免疫細胞治療又可分為非特異性和特異性兩大類。非特異性免疫細胞好比霰彈槍，可以全面提高機體免疫力，而特異性免疫細胞就好比狙擊手，能夠針對特定的腫瘤細胞發動攻勢。常見的非特異性過繼免疫細胞治療方法有淋巴因子活化的殺傷細胞（LAK）、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、自然殺傷（NK）細胞等；特異性過繼免疫細胞治療，主要有腫瘤特異性細胞毒性T細胞（CTL）、T細胞受體修飾的T細胞（TCR-T）及嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等。

　　深圳聚集免疫細胞治療龍頭企業：

　　據不完全統計，全國從事免疫細胞治療研發的企業已有上百家，而深圳就聚集了其中約三分之一，可謂全國細胞免疫治療行業的龍頭。

　　曾在美國食品藥品管理局（FDA）工作18年的張明杰博士，于2013年回國，創辦了深圳市漢科生物工程有限公司，目前主要從事NK細胞治療研究。

　　他介紹，NK細胞是機體重要的免疫細胞，在抗癌、抗病毒感染免疫中起著重要的作用。但是，人體外周血中NK細胞只占淋巴細胞總量的10%左右；在這些含量很少的NK細胞中，90%左右通常處于休眠狀態，如果不受刺激活化，只有10%左右的NK細胞能夠行使殺傷功能。傳統的NK細胞治療中，大多是用一些刺激因子和抗CD3抗體聯合活化NK細胞。雖然要比直接使用強一點，但如此制備的NK細胞數量太少，NK細胞純度太低，NK細胞活性太弱，療效不理想。而漢科生物研發的高活性NK（HANK）細胞，采用活性因子膜嵌合物，在體外特定的培養條件下，它可以刺激NK細胞大量擴增并同時高度活化。“這些高活性的NK細胞就好比體內警察及清道夫，廣譜有效，戰斗力很強，能夠趨向性移動至感染或腫瘤部位，第一時間發揮強大殺傷作用，提高免疫力。”

　　而與國內大多數企業主要開展非特異性的過繼免疫細胞治療研究不同，恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司走的是另外一條技術路徑——屬于特異性過繼免疫細胞治療的多抗原特異性細胞治療MASCT（英文全稱：Multiple Antigens Specific Celluar Therapy）。

　　恒瑞源正首席科學家周向軍博士介紹，MASCT多靶點自體免疫細胞技術應用的是DC細胞和T細胞，既利用DC具有提呈抗原的強大功能，輸注回輸產生主動免疫，又使經腫瘤抗原刺激活化的DC細胞提呈給CTL細胞，增強腫瘤的特異性，產生被動免疫，直接殺傷腫瘤細胞。多種抗原的使用減少了腫瘤細胞脫靶的機會，增加了特異性T細胞的數量，提高了機體免疫識別功能，有更多的追蹤“導彈”殺向腫瘤細胞。其臨床研究成果已經在國內外專業雜志發表，安全性和有效性也得到了臨床證實，可以增加對腫瘤細胞的殺傷力度并降低腫瘤細胞發生免疫逃逸的可能。

　　MASCT多靶點抗原肽自體免疫細胞治療技術流程圖

　　CAR-T和TCR-T是技術發展方向：

　　“人體抗擊腫瘤最有效的細胞還是抗原特異性T細胞，這樣的特異性T細胞就像導彈裝上了全球定位系統，可以精準導航、定位并殺傷目標——腫瘤細胞。但這對于國內外醫學界來說都是沒有被完全了解的神秘領域。”周向軍說。

　　目前，利用抗原特異性T細胞的技術主要有CAR-T和TCR-T技術。CAR-T技術又稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效。而TCR-T技術是將腫瘤抗原特異性的TCR轉染到病人的T細胞，賦予病人T細胞識別和殺傷腫瘤細胞的能力，能夠彌補CAR-T技術的限制，在實體瘤上有廣泛的應用前景。其中NY-ESO-1特異性TCR-T在早期實體瘤臨床上取得了非常顯著的效果。周向軍透露，恒瑞源正在美國建設一個國際水平的TCR-T和腫瘤疫苗創新平臺。目前已經在美國和德國引進了4名有豐富藥企經驗的專家，研發針對胃癌和鼻咽癌的腫瘤特異性TCR-T技術。

　　據了解，自體免疫細胞治療技術已被列為國家“十二五生物技術發展規劃”和深圳市“科學技術發展十二五規劃”優先發展和重點支持的項目。

　　2015年8月，深圳市發展和改革委員會批準了由中國科學院深圳先進技術研究院、恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司、深圳市源興基因科技有限公司等6家單位聯合申報的關于個體化細胞治療“創新鏈+產業鏈”融合專項計劃，研發課題包括新一代CAR-T細胞技術、MASCT治療腫瘤的臨床研究等。

　　2016年2月，深圳市科技創新委員會和深圳市生命科學與生物技術協會發布了《深圳市細胞治療研究報告（2016）》（征求意見稿），提出深圳在細胞免疫治療產業化布局方面，將在全國率先建立并且實施技術標準和行業標準，促進CAR-T

　　等國際領先的技術的臨床應用，加快新技術引領，打造一個立足深圳、國內領先的技術含量高的細胞治療產業，形成深圳市新的經濟增長點。可以預期在不久的未來，會有更多免疫細胞治療新技術研究成果會從實驗室研發走向臨床應用，用科技造福無數的患者。