肥胖會因RalA激活而導致白色脂肪細胞線粒體破碎和功能障礙

　　肥胖已成為一種世界性流行病，大大增加了 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和其他心臟代謝異常的發病率。在肥胖的發展過程中，白色脂肪組織（WAT）長期擴張，并發生以激素不敏感、炎癥、纖維化和細胞凋亡為特征的新陳代謝變化。線粒體在健康脂肪細胞中發揮著重要的代謝作用，肥胖者的脂肪細胞中線粒體含量比瘦弱者少。此外，肥胖者肌肉中的線粒體也支離破碎，因此其線粒體功能會受損，然而，線粒體損傷的驅動因素及其如何導致肥胖癥及其多種并發癥仍是未知數。

　　近段時間，來自美國加利福尼亞州圣迭戈市加利福尼亞大學圣迭戈分校醫學系Wenmin Xia教授及團隊報告了肥胖小鼠脂肪細胞中 RalA 基因和蛋白表達及活性的增加，在白色脂肪細胞（而非棕色脂肪細胞）中靶向缺失 Rala 可減輕高頻分解誘導的肥胖，旨在揭示肥胖癥患者體內 RalA 的持續升高會導致白色脂肪細胞線粒體功能障礙，并對全身代謝產生深遠影響。

　　結果顯示，嚙齒動物攝入高氟日糧后，白色脂肪細胞中的 RalA 會被誘導和激活，而 RalA 的負調控因子 RalGAP 則會被下調。在肥胖癥患者的脂肪組織中，RalGEF RGL2 的表達與體重指數呈正相關。在白色脂肪細胞中靶向刪除 RalA 可防止肥胖依賴的線粒體破碎，并通過增加能量消耗產生對高密度脂蛋白誘導的體重增加有抵抗力的小鼠。體外研究顯示，RalA 通過逆轉線粒體裂變蛋白 Drp1 的抑制性磷酸化，增加裂變，從而抑制脂肪細胞中線粒體的氧化功能。

　　通過對 Ralgapb 的脂肪細胞特異性 KO 來構成性激活 RalA 會導致白色脂肪細胞顯著增大和脂肪組織質量增加，即使在控制飲食的情況下也是如此。alaAKO 小鼠在高密度脂蛋白膽固醇飲食中的肝功能顯著改善，肝臟脂質和葡萄糖生成減少。通過蛋白質組分析比較棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞的線粒體發現，與 WAT60 相比，參與脂肪酸代謝、OXPHOS 和三羧酸循環相關途徑的蛋白質在 BAT 中表達量較高。

　　總之，該團隊的發現為研究 RalA-Drp1 軸如何調節能量平衡開辟了一條新的思路。