糖皮質激素的臨床合理應用（二）

    4 激素減量法

    激素的減量一般應遵循“先快后慢”“先大后小”的原則，如沖擊治療可直接減量到0.5～1mg·kg-1·d-1;初始治療劑量為60mg·d-1，可直接減量至40mg·d-1，然后每1～2周減原劑量的10%或5mg，當劑量<7.5mg·d-1后可維持相對時間長一些，小劑量激素治療不良反應少可長期維持使用。一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情穩定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。激素的減量與停藥過程中應注意停藥反應和反跳現象。

    短期用激素治療的病人（如應激），遇到激素反指征時，如創傷、應激、過敏、全身性病毒感染或精神癥狀出現時，應用2～5mg·d-1后，可以立即將激素撤除。對大劑量激素治療超過5d以上的病人，通常在4周內可以平穩地將激素撤除。在減藥前，醫生應仔細注意和記錄病人的癥狀和體征，疾病的特殊表現，一些能說明疾病活動的實驗室檢查。如果潑尼松15～40mg·d-1，則每2～5d減少2.5～5mg，一直至潑尼松5mg·d-1，這過程約需1～2周。如果開始劑量較大，潑尼松超過40～120mg·d-1，減藥幅度可以大些，每3～10d減潑尼松5～20mg。當疾病復發時，減藥暫時停止，甚至可以反跳到前一個劑量，以后減藥要更加緩慢，還必須加用其他藥物，如免疫抑制藥或細胞毒藥物。在第3至第4周時，劑量如果已經減到生理劑量時，即潑尼松5mg·d-1或地塞米松0.75mg·d-1，這劑量維持3～7d，然后將潑尼松和地塞米松換成氫化可的松20mg·d-1，每天早晨一次服用，允許病人的HPA得到合適的刺激。長期大劑量治療第4周時，早晨8點的血皮質醇常常<10μg·dL-1，HPA抑制狀態可能維持6～9個月；當減少到氫化可的松10mg·d-1時，這個劑量可以維持機體的基本需要，又不至于引起皮質功能低減，除非遇到急性應激。在第6～9周時，早晨8點皮質醇>10μg·dL-1時，此時有可能將激素完全撤除。在撤藥1～1.5年內，病人遇到急性應激時，根據情況仍然需要臨時給適量的糖皮質激素。由于HPA受抑制病人的腎上腺對外源性和內源性促腎上腺皮質激素（ACTH）的反應是差的，所以在急性應激情況下，ACTH治療是無益的。在糖皮質激素撤藥后，下丘腦和垂體首先恢復，最后是腎上腺恢復，腎上腺的恢復可能需要數月至1年。

    隔日減藥法主要適用于那些撤藥困難的病人，臨床在減糖皮質激素過程中，為避免出現撤藥綜合征，能夠平穩地減藥，往往采用隔日減藥法。實施隔日減藥法首先將長效糖皮質激素制劑（如地塞米松或倍他米松）改成中效或短效制劑（潑尼松或氫化可的松），以它們對糖皮質激素的等效劑量進行替換。隨后在此基礎上將一天分次服用法改為一天早晨一次服用，而總劑量不變。如果病人沒有出現皮質功能降低和疾病復發，下一步進行隔日減藥法，即單日減藥，雙日不減藥，每5～10d減藥1次，直至藥物完全減完。在減藥過程中開始減藥劑量幅度可以大些，越接近生理劑量時，即潑尼松25～7.5mg·d-1時，減藥速度越要慢，防止原發疾病復發和皮質功能低減。

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    5 糖皮質激素依賴

    對糖皮質激素的依賴性包括生理依賴性和精神依賴性。在沒有疾病復發和皮質功能抑制情況下，病人不能耐受撤藥，并要求加藥，當激素減少時出現無力、倦怠、情緒變化等，我們稱糖皮質激素心理性依賴；病人表現厭食、惡心、嘔吐、體重減少、骨骼肌疼痛、關節疼痛、發熱等，我們稱為生理性依賴。藥理劑量糖皮質激素可以緩解上述的癥狀和體征，生理劑量卻不能，對麻醉藥成癮的人也容易對糖皮質激素產生依賴。類風濕關節炎和一些長期小劑量激素治療的病人，盡管小劑量激素（潑尼松15mg·d-1）治療，但這些病人撤藥比其他長期大劑量激素治療的病人更困難。這種病人容易發生激素依賴，其依賴是屬于生理還是心理或兩者兼有，其原因不清楚。

    從疾病本身來講可以耐受撤藥，每1～2個月減量不超過每次潑尼松1mg，但病人心理對撤藥的耐受差，撤藥過程往往需要1年或以上。在癥狀輕度加重時，非甾體抗炎藥——水楊酸鹽和吲哚美辛可能需要加量。醫生要注意糖皮質激素增加腎臟對阿司匹林的清除，有些病人在糖皮質激素減量時，可能會出現水楊酸鹽中毒，必要時需要監測血漿水楊酸鹽血濃度。哮喘病人和類風濕病人一樣很難撤藥，減量必須逐漸進行，必要時加用全身或鼻腔支氣管擴張藥，病人必須很好地與醫生配合。

    糖皮質激素的藥理作用廣泛，臨床使用糖皮質激素前要權衡利弊，應嚴格掌握適應癥、使用方法、藥物種類、劑量及不良反應的預防等，全面考慮治療益處及不良反應因素尤為重要。

    6 糖皮質激素的副作用及預防

    糖皮質激素的副作用包括兩個方面：①撤藥綜合征；②長期大劑量糖皮質激素治療的不良反應。

    6.1 撤藥綜合征
    長期大劑量糖皮質激素治療后的撤藥過程中，最常見的問題是原發疾病的復發和因HPA受抑制而表現出的腎上腺皮質功能低減，臨床稱其為撤藥綜合征。

    6.2 感染
    雖然有抗炎和免疫抑制作用，同時也使機體抵抗力減低，在有感染情況下，一般不給予激素治療，除非疾病治療需要并且必須同時在有效的抗生素治療情況下才能應用。所以一般感染性疾病應用激素必須嚴格掌握用藥指征，且劑量宜小，療程宜短；僅重危細菌感染出現嚴重毒血癥者可短期應用大劑量激素，且必須同時應用足量有效的抗感染藥物。病原不明的細菌感染、耐藥性細菌、真菌及病毒感染均應忌用。

    6.3 消化性潰瘍
    藥理劑量糖皮質激素治療引起胃酸和胃蛋白酶產生過多；胃黏液組成改變，對胃黏膜保護作用減弱；迷走神經興奮性增強；導致消化性潰瘍和出血。故應加用抑酸藥及胃黏膜保護藥。

    6.4 血糖、血脂異常、血液黏稠度增加
    糖皮質激素增加血糖、血脂水平，使糖尿病血糖進一步升高，使隱性糖尿病表現為臨床糖尿病，估計發生率為3%～19%。故病人在應用激素治療，尤其是激素沖擊治療時，應該控制飲食，每日主副食總量控制在250～300g，患者一旦出現血糖升高應當停藥或使用胰島素。

    6.5 心血管不良反應
    糖皮質激素引起血壓升高、動脈硬化、腦卒中、高血壓心肌病、血管脆性增加等。

    6.6 精神神經癥狀
    有多種表現，包括神經質、失眠、情緒和精神改變等，過去有精神病史的病人不是糖皮質激素的反指征，同樣無精神病既往史的病人應用糖皮質激素后也可能出現精神病。故有精神病傾向、精神病病人應禁用或慎用。一旦出現精神癥狀應及時停藥，同時使用鎮靜藥，并加強心理疏導及監護。

    6.7 白內障
    白內障發生與糖皮質激素劑量和用藥時間有關，兒童的危險性更大。對長期服用潑尼松10～15mg·d-1的病人需定期進行檢查，有無激素引起的后囊性白內障。

    6.8 骨質疏松
    激素引起的骨質疏松和劑量、時間有關，在用藥的12～18個月內骨量丟失最快。長期服用激素的病人，30%～50%可發生骨質疏松。糖皮質激素直接抑制成骨細胞活性，減少骨生成；還增加甲狀旁腺激素（PTH）分泌，PTH作用破骨細胞增加骨吸收；此外糖皮質激素增加腎臟排泌鈣和抑制腸道的鈣吸收；這些總的結果造成機體鈣負平衡，導致骨質疏松。建議長期大劑量治療的病人應補鈣劑。

    6.9 生長遲緩
    激素對兒童生長發育的危害是顯而易見的。多數患自身免疫性疾病的兒童，在使用標準大劑量激素（如潑尼松1mg·kg-1·d-1）治療后，立即停止長高，停用激素后才恢復生長。因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而應以免疫抑制藥、激素助減藥等替代，以縮短激素療程。

    6.10 庫欣綜合征
    長期大劑量皮質激素治療會引起外源性庫欣綜合征，包括向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質、皮膚紫紋、高血壓、低鉀血癥等。一般無需特殊處理，在停藥后可自行消失，必要時可對癥治療。凡有高血壓、動脈硬化、心腎功能不全的患者應慎用糖皮質激素。對同時應用強心苷和利尿藥的患者應注意補充鉀鹽。

    6.11 創傷愈合困難
    皮質激素抑制機體抵抗力和合成代謝，促使蛋白質分解，使手術后傷口難愈合。

    6.12 發生無菌性骨壞死
    最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死可能由軟骨下毛細血管脂肪栓塞或不可逆性骨質疏松或微骨折造成。骨壞死的早期癥狀不明顯，常常被忽略，磁共振對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。有學者認為，地塞米松比潑尼松更易導致無菌性股骨頭壞死。一旦發現無菌性股骨頭壞死者即應停藥或配合補鈣、維生素等治療。對保守治療無效的也可考慮手術治療。

    預防糖皮質激素的副作用的發生的最佳方式是盡可能小的劑量與少的時間應用糖皮質激素。同時應注意以下幾點：
    ①因為大多數糖皮質激素的副作用與飲食有關，包括肥胖、水腫、糖尿病、高血脂、高膽固醇、高血壓、股骨頭壞死、心腦血管疾病等，故患者在應用激素，尤其是激素沖擊治療時，應該控制飲食，每日主副食總量控制在250～300g，如果有饑餓及胃部不適，可以加用多種抑酸藥對癥處理。
    ②根據患者所患疾病特點選擇適當的激素品種和劑型，因為不同種類的激素的不良反應存在差異。激素頓服的患者服藥時間應定在早晨8點前，飯后服用，以盡可能符合皮質激素的生理分泌規律并減少對胃腸道的刺激。在撤藥時，應采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質功能得以逐漸恢復。
    ③患者特別是老年患者在服用激素時，應常規補充鈣劑和活性維生素D，以防止骨質疏松及股骨頭壞死。
    ④注意個人衛生，防止各種感染的發生。
    ⑤嚴格執行醫囑，不可隨意更改服藥劑量和時間，定期與醫生聯系并到醫院復查血糖、血鉀，以便預防或及早發現不良反應的發生并及時調整用藥。
    ⑥注意保持健康的生活方式（如定時鍛煉、注意保證營養和適當的休息）。
    ⑦隨訪檢查長期應用糖皮質激素者，應定期檢查以下項目：血糖、尿糖或糖耐量試驗，尤其是有糖尿病或糖尿病傾向者；小兒應定期監測生長和發育情況；眼科檢查，注意白內障、青光眼或眼部感染的發生；血清電解質和大便隱血；高血壓和骨質疏松的檢查，老年人尤應注意。

    7 糖皮質激素禁忌證

    糖皮質激素禁忌證主要包括以下幾個方面：
    ①嚴重的精神病；
    ②活動期消化性潰瘍；
    ③抗菌藥物不能控制的細菌、真菌等感染性疾病；
    ④嚴重的骨質疏松；
    ⑤嚴重的高血壓；
    ⑥妊娠初期；
    ⑦皮質醇增多癥（手術時及術后例外）；
    ⑧水痘、牛痘接種、單純皰疹角膜炎。

    糖皮質激素是強大的免疫抑制藥和抗炎藥，是臨床上應用最多的藥物之一。正是由于其強大的免疫抑制和抗炎作用，應用結果更像一把“雙刃劍”，在改變病理過程的同時也會導致新的病變。因此，準確地認識掌握糖皮質激素使用原則是臨床醫師的重要學習內容。