第四軍醫大學Hepatology發表癌癥新文章

　　來自第四軍醫大學的研究人員證實，c-Myc介導microRNA-101表觀遺傳沉默導致了肝癌中多條信號通路異常調控。研究論文已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)接受并在線發布。

　　第四軍醫大學的楊安鋼(An-Gang Yang)教授和張瑞(Rui Zhang)博士是這篇論文的共同通訊作者。楊安鋼教授是我國著名的免疫學專家，其主要從事腫瘤和病毒感染的分子免疫和靶向治療研究。在國際SCI期刊發表文章80多篇。

　　近年隨著腫瘤研究的深入，miRNA已經成為腫瘤生物治療領域的一個新亮點，越來越引起研究人員的關注。miRNAs調控是一種與RNA干擾既相似又有本質區別的基因表達調控方式。miRNAs能抑制許多癌基因和抑瘤基因從而在腫瘤發生過程中起重要的作用。從miRNAs的轉錄、加工、成熟到作用于靶mRNAs的過程中，轉錄因子、miRNAs和靶基因之間組成錯綜復雜的調控網絡。

　　癌基因c-Myc編碼一個保守的、具有螺旋-環-螺旋及亮氨酸拉鏈結構的蛋白分子,它在多種癌組織中異常表達,與癌細胞的增殖、腫瘤血管生成及癌細胞轉移等密切相關。作為轉錄調控因子,c-Myc能與其它輔調節因子如Max形成異源二聚體并調控上百種基因的表達。研究發現，c-Myc調控miRNA 是c-Myc調控網絡的重要組成部分，它能改變miRNA的表達譜，促進癌癥發生。但目前對于其潛在機制仍知之甚少。

　　miR-101是近年來發現的一個重要腫瘤抑制miRNA，其具有雙重的作用：促進細胞干細胞化和轉移。通過抑制EZH2的表達，miR-101不僅可以控制腫瘤小的增殖，還可控制其轉移和侵襲能力。研究證實，miR-101在一些胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結腸癌中顯著低表達，甚至在胰腺癌的轉移灶中不表達。因此，miR-101表達量下降與腫瘤的生長與轉移密切相關。

　　在這篇文章中研究人員報告稱，證實c-Myc致癌轉錄因子與核心蛋白復合體PRC2(Polycomb repressive complex 2)的核心酶蛋白EZH2發生了物理互作。在人類肝癌中，抑癌miR-101以一種c-Myc介導的方式受到了PRC2復合物的表觀遺傳抑制。由于 miR-101反過來可抑制PRC2的兩個亞基：EZH2和EED的表達，由此生成了一個調控肝癌形成過程的雙負反饋環。他們發現，恢復miR-101表達可通過抑制包括STMN1、JUNB和CXCR7在內的一群癌基因，抑制肝癌細胞的多種惡性表型，通過抑制PRC2激活可進一步提高內源性miR- 101的表達。此外，研究人員還證實在肝癌樣本中共表達c-Myc和EZH2與miR-101較低水平表達，以及肝癌患者不良預后密切相關。

　　這些研究結果表明，c-Myc與包含EZH2的PRC2復合物協同作用在肝癌形成過程中沉默了腫瘤抑制性的miRNAs，從而為人類肝癌提供了一些有前景的候選治療靶點。