科學家揭示衰老抑制T細胞抗腫瘤免疫機制

中國科學院上海營養與健康研究所、中國科學院上海藥物研究所等單位的研究人員合作，揭示了衰老影響機體CD8+T細胞抗腫瘤免疫反應的作用和分子機理，探究了衰老個體和PD-1抗體治療不響應患者的腫瘤免疫防御能力缺陷的機制，并指出衰老調控的關鍵靶點雙功能細胞凋亡調控因子（BFAR）在治療中具有重要意義。相關研究成果近日在線發表于《自然-衰老》。

衰老已成為導致腫瘤高發的關鍵因素。據統計，約有2/3新發腫瘤患者的年齡大于65歲。目前的研究普遍認為，個體衰老進程會導致DNA損傷和原癌基因激活，進而誘導細胞發生癌前病變。此外，伴隨年齡增長出現的“免疫衰老”，是導致個體免疫力下降，進而誘發腫瘤等疾病的關鍵原因。

T細胞是重要的免疫細胞之一，其中CD8+T細胞作為抗腫瘤免疫的一線細胞，可在識別抗原后直接殺傷腫瘤細胞，在腫瘤免疫治療中發揮重要調控作用。

研究人員分選年輕和衰老個體來源的CD8+T細胞過繼轉移到Rag1-/-小鼠體內并誘導皮下腫瘤，對腫瘤浸潤的CD8+T細胞進行單細胞測序分析，結果發現衰老組的組織駐留記憶性T細胞（TRM）浸潤明顯減少。體外分化實驗結果表明，衰老個體來源的CD8+T細胞向TRM細胞分化的能力受到抑制，導致由其介導的機體抗腫瘤免疫反應缺陷。而在CD8+T細胞中特異性敲除BFAR基因，可顯著促進CD8+T細胞在腫瘤微環境中向TRM分化，進而增強抗腫瘤免疫功能。

研究人員利用高通量藥物篩選平臺結合體外細胞功能實驗分析，篩選獲得了特異性靶向BFAR的小分子抑制劑iBFAR2，并證明了該小分子抑制劑能夠模擬BFAR敲除的表型，可有效恢復老年個體來源的CD8+T細胞的抗腫瘤免疫功能。此外，iBFAR2可明顯增加PD-1抗體介導的免疫治療敏感性，降低利用高劑量PD-1抗體引起的系統性炎癥的副作用，還能有效抑制對PD-1抗體不響應的腫瘤生長。