一、梅毒性腦膜炎應與下列疾病相鑒別
1、結核性腦膜炎：結核性腦膜炎多有肺結核史，或有發熱、體重減輕、夜間盜汗及嚴重中毒感染癥狀，腦脊液葡萄糖含量顯著減低，梅毒血清學試驗陰性。
2、顱內占位性病變：除有顱內壓增高外，常有局灶癥狀。腦脊液梅毒反應試驗陰性。影像學檢查可顯示某部腦組織受壓、移位征象。
3、先天性動脈瘤或動靜脈畸形：本病常有頭痛、昏迷、抽搐史及單動眼神經麻痹，或眼球運動神經麻痹，也可有偏癱及腦膜刺激征，頭顱、眼眶及顱底部有時可聽到血管雜音。腦血管造影或數字減影術可確定血管病變的大小及部位。
二、腦血管梅毒應與腦血管病相鑒別尤需與缺血性腦血管病鑒別
腦血栓形成發病多在50歲以上，既往有高血壓動脈硬化史，體檢有高血壓，眼底小動脈硬化，及血脂、血黏度增高等變化。腦栓塞患者血液及腦脊液梅毒學檢查均為陰性。
三、脊髓癆應與下列疾病相鑒別
1、關節炎、神經痛、神經根痛：通過詳細的病史詢問結合體檢不難區分。
2、多發性周圍神經炎：本病無閃電樣疼痛，感覺障礙呈末梢型，且有肢體癱瘓現象，血液梅毒反應陰性，腦脊液正常。
3、脊髓型遺傳性共濟失調：多發于幼年，有家族史，腦脊液正常。除脊髓后索及小腦損害外，尚有錐體束征，且伴弓形足等軀體異常，血液梅毒反應陰性。
四、麻痹性癡呆應與腦器質性精神障礙所致的癡呆鑒別，后者沒有腦脊液異常，梅毒反應試驗陰性。