我漸漸就安于我的現狀了，對于我的孤獨，我也習慣了。總有那么多的人，追尋一些甜蜜溫暖的東西，他們喜歡的永遠是星星與花朵。但在星星雨花朵之中，怎樣才能顯得出一個人堅定的步伐呢。
很久之前的病例，還是在急診值夜班時的事情，至今記憶猶新是因為這兩位患者讓我第一次去深入了解一種兇險的疾病，這種疾病如果我們能夠早期發現線索報告臨床，患者得到及時的治療干預預后有可能是完全不一樣的。這是我首先看到的其中一位患者的血常規檢測結果，如下圖，男，35歲。
三系減低，單核細胞群（綠色）比例偏高，無論是哪一條都觸及了我們的復檢規則，于是推片染色準備鏡檢。由于已經養成了遇到不正常的血常規結果就會去查閱患者病史的習慣，于是在等待染色的時間里就翻開了患者的病歷：
不看不知道，一看嚇一跳，原來患者之前已經檢測過多次血常規，12.01到12.04，再到12.08（本次血常規結果）。一比較，8天的時間，患者的全血細胞一直在持續下降，盡管12.05做的骨髓涂片細胞形態學檢測未發現異常，但我當時的第一感覺是這個患者十有八九是那些掃地工變成了小吃貨，把血液細胞都吃掉了，這種情況醫學上我們稱之為噬血細胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS），又名噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH）。
查閱了HLH的相關資料，了解到正常情況下，吞噬細胞像清潔工一樣，只會清理衰老退化或個別異常變異的細胞，保持我們自身的細胞更新代謝以及各項功能的正常運轉。但是某些原因下，比如先天性的細胞基因缺陷，或者后天的感染，惡性腫瘤（NK/T細胞淋巴瘤常見）或風濕免疫性疾病（兒童常見青少年特發性關節炎，成人常見成人STILL病及SLE）等，可以導致淋巴細胞，單核細胞和吞噬細胞系統的異常激活和增殖，分泌大量的炎性因子，致使吞噬細胞徹底變成了一個個的吃貨，把正常的血液細胞都吃掉了。臨床表現主要以持續性發熱，肝脾腫大，全血細胞減少以及骨髓，肝脾淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。
目前HLH缺乏特異性診斷方法。現廣泛使用國際組織細胞協會制定的2004年診斷標準，滿足以下2條之一便可建立HLH診斷：
1、符合HLH的分子診斷
PRF1，UNC13D，STXBP2，Rab27a，STX11，LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3B1，MAGT1，CD27等病理性突變。
2、滿足以下8條中的5條診斷標準
①發熱：體溫>38°C，持續>7天；
②脾大；
③血細胞減少（累及2或3系外周血細胞）：血紅蛋白<90g/L（新生兒：血紅蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能障礙所致；
④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）或高于同年齡組的3SD，纖維蛋白原≤1.5g/L或低于同年齡組的3SD；
⑤骨髓、肝脾或淋巴結中發現噬血細胞；
⑥NK細胞活性減低或缺乏（根據當地實驗室指標）；
⑦鐵蛋白≥500μg/L；
⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。
本例患者目前只有發熱，肝脾腫大以及全血細胞持續性減少三個支持性的指標，需要進一步檢查以確診或排除。
很快，外周血涂片可以鏡檢了，顯微鏡下可以見到如下圖所示細胞。這一類淋巴細胞胞體不規則，胞漿量豐富，胞漿中可以見到大量的紫紅色顆粒，且類型單一，跟反應性的淋巴細胞長得不一樣。而且胞漿中帶顆粒的成熟淋巴細胞一般是NK細胞或者T細胞或者NKT細胞，胞漿中的顆粒可能含有顆粒酶，穿孔素等細胞毒性物質。整體看起來不像是好細胞。
于是寫上備注并打電話與臨床溝通，提示患者可能為NK/T細胞相關淋巴瘤細胞骨髓浸潤，且可能并發HLH，建議進一步做相關檢測。
查閱資料，總結了一些NK/T細胞淋巴瘤的類型及特征，如下表所示，不同的類型發病年齡，累及部位及臨床癥狀不盡相同。而且這些淋巴瘤大多數都和EBV相關，這個患者會是哪一類型呢？有沒有EBV的感染呢？
次日，這位患者的其他檢測結果也相繼出來了，外周血淋巴細胞亞群提示NK細胞比值增高，生化指標鐵蛋白升高，但HLH的診斷依然證據不足。Fib也沒有降低，TG也不高。
患者也做了風濕免疫性疾病的相關指標，結果顯示陰性。
然而，病毒的相關檢測顯示EBV DNA陽性，提示患者存在EBV現癥感染。
骨髓流式細胞學檢測提示有表型異常的NK/T細胞。
骨髓活檢提示骨髓中存在有少量的異型淋巴細胞。
外周血細胞FCM提示有表型異常的NK細胞。
患者的淋巴結活檢結果提示為EBV相關的淋巴細胞增殖性疾病。
患者最終診斷為EBV相關的NK細胞增殖性疾病，并發HLH。經過一個周期的化療，以及對癥支持治療，患者RBC及HG保持穩定，不再下降，但WBC及PLT一直保持在低值。在入院一個半月之后患者要求出院。遺憾的是沒有后續隨訪，但欣慰的是出院時患者診斷明確，而且病情沒有繼續惡化。
時隔四個多月，在審核血常規結果時碰到了另外的病例。男，18歲，WBC明顯增高，PLT極低，散點圖提示可能是急性白血病。
這樣的結果肯定是要推片染色復檢，結果就看到了下圖的細胞。
相似的細胞形態讓我想起了之前的NK細胞增殖性腫瘤伴發HLH，這例不會也是NK細胞吧？翻開了病歷。
發熱，肝脾腫大，血小板減少，凝血功能障礙。不會這么巧也并發了HLH吧?
隨后，這位患者的其他檢測結果也出來了。肝腎功能嚴重受損，心肌酶異常增高，電解質失衡。
動脈血氣分析顯示代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒。
凝血功能障礙，PT和APTT及TT延長，Fib降低，DD和FDP增高，有可能并發DIC。
EBV IgG陽性，CMV IgM弱陽性，CMV IgG陽性。
因為患者病情危急，凝血功能障礙，故而沒有做骨髓穿刺，只對外周血細胞進行了流式細胞術的檢測，提示存在異常的NK/T細胞。
對照下圖王卉老師總結的NK/T細胞淋巴瘤的FCM表型，并結合患者的臨床癥狀，懷疑這位患者可能是侵襲性NK細胞白血病，但遺憾的是懷疑終究是懷疑，最終還是沒有搜集夠足夠充分的證據來確診。
侵襲性NK細胞白血病是系統性的腫瘤性NK細胞增殖性疾病，臨床表現多數呈侵襲性暴發性，有明顯的B癥狀（發熱，體重下降，黃疸，肝脾腫大等），常合并多器官功能衰竭，凝血障礙及噬血細胞綜合癥，可有多漿膜腔積液，中位生存期<2月，對化療反應差。常和EBV感染有關。目前國內外對侵襲性NK細胞白血病尚無統一的診斷標準，其診斷主要依據患者的臨床表現，細胞形態學，遺傳學及免疫學特征綜合考慮，并排除其他引起顆粒性淋巴細胞增多的疾病。
本例患者在入院后第三天搶救無效自動出院。從患者開始發病到最終出院總共不過10天左右的病程，其白血病細胞形態及臨床過程和侵襲性NK細胞白血病較為相似。與其不符合的地方是侵襲性NK細胞白血病中位發病年齡40歲，發病高峰為20-30歲和40-50歲，本例患者只有18歲。
遺憾的是沒有做EBV DNA的檢測，不能明確患者是否有EBV現癥感染。也未做HLH的其他相關檢測，不能明確是否伴發HLH。
假如早一天或者兩天，又或者更幸運地，在患者發病的前兩天我們檢驗人員就能夠發現他外周血的異常并提示臨床，這位患者的病程和預后是不是會有些許改善呢?
最終患者的出院診斷如下圖所示。
結語：通過這兩個病例，讓我深刻地記住了NK細胞相關淋巴瘤/白血病的主要特征。以后如果再看到相似的細胞一定會想到這些關鍵詞：帶顆粒NK/T，EBV常出力，伴噬血要牢記，進展快早干預，提示臨床要給力。