抗磷脂抗體綜合征 (Antiphos Pholipid Syndrome, APS) 于1983年首次提出, 是一組與抗磷脂抗體有關的非特異自身免疫性疾病, 主要病理改變是血管內血栓形成, 臨床表現為反復的動靜脈血栓形成、習慣性流產或死胎及血小板減少和神經精神癥狀等為主。是由抗磷脂抗體 (Antiphos Pholipid Antibody, APA) 所引起癥狀的總稱。APS又分為原發性抗磷脂抗體綜合征 (PAPS) 和繼發性抗磷脂抗體綜合征 (SAPS) 。PAPS與遺傳有關, SAPS與自身免疫性疾病有關, 其中與系統性紅斑狼瘡聯系最密切。現將2017年1月收治的男性狼瘡伴SAPS并急性胰腺炎1例報告如下。
1 病案資料
1.1 病史
患者, 男, 76歲, 4個月前面頰新起蝶形紅斑, 2016年7月12日化驗檢查示:PLT 27×109/L, 同年8月4日PLT 60×109/L, 后于當地醫院查狼瘡標志性抗體陽性。診斷為: (1) 免疫性血小板減少; (2) 系統性紅斑狼瘡。口服潑尼松、他克莫司膠囊、阿法骨化醇等, 3個月前無明顯誘因出現左下肢乏力、酸冷,伴水腫, 同年11月12日因“發現血小板減少4個月余, 伴左下肢水腫3個月”于山東中醫藥大學第一附屬醫院住院治療。入院癥見:面部蝶形紅斑, 左下肢發涼、麻木, 伴水腫, 無明顯疼痛, 腰骶酸痛, 活動后加重, 頸部疼痛, 轉側受限, 雙耳聽力下降, 時有口干、夜晚為甚, 右眼視物模糊, 時有胸悶、心慌, 偶有心煩, 無頭暈, 納可, 眠淺易醒, 大便調, 夜尿頻, 每晚3~4次, 伴泡沫。既往史:白內障5年, 腓腸肌靜脈血栓1年, 結石">膽囊結石、膽囊炎1年, 橋本氏甲狀腺炎1年, 肺結核50年 (已治愈) 。
1.2 體格檢查
T 36.5℃, P 87次/min, R 18次/min, BP135/90 mm Hg, 神志清楚, 慢性病容, 被動體位, 皮膚黏膜無出血點, 淺表淋巴結未觸及腫大, 右眼鞏膜輕度黃染, 雙瞳孔等大正圓, 對光反射正常, 口唇蒼白, 伸舌居中, 扁桃體無紅腫, 頸強。心肺聽診無異常, 腹軟, 肝脾未觸及。左下肢水腫, 按之不凹陷, 局部皮溫稍高, 關節無紅腫疼痛, 足背動脈搏動正常, 左下肢肌力Ⅲ級, 其他無異常。
1.3 輔助檢查
血常規:WBC 3.19×109/L, Hb 108g/L, PLT 13×109/L, 紅細胞壓積30.6, 血小板平均體積15.2fl, 血沉40mm/hr。生化:鉀3.12mmol/L, 鈉133mmol/L, 總蛋白60.8g/L, 白蛋白31.6g/L, ALT 25U/L, AST 36U/L, 抗核抗體 (+) , 核顆粒型1∶100, ANA譜:抗Smith抗體 (++) , 抗干燥綜合征抗體 (+++) , 抗Robert52抗體 (+++) , 抗線粒體M2抗體 (+++) , 抗雙鏈DNA抗體 (++) , 抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody, ACA-Ig G) (+) , 狼瘡抗凝物陽性 (58.1 s, 參考范圍:27~41s) , 抗中性粒細胞抗體、免疫球蛋白均 (-) 。補體C3 0.77。凝血:血漿D-二聚體3.88μm/L。下肢動靜脈彩色多普勒超聲: (1) 左下肢動脈硬化并斑塊形成; (2) 左髂靜脈血栓形成, 微通; (3) 左下肢深靜脈血栓形成, 股淺、腓、肌間靜脈微通, 余部分再通; (4) 左股、腘靜脈瓣膜功能不全, 左下肢靜脈曲張; (5) 左小腿、足背皮下積液。骨髓穿刺示:血小板減少癥。
1.4 診斷
該病例特點: (1) 反復血小板減少; (2) 下肢靜脈血栓形成; (3) 抗心磷脂抗體Ig G (+) , 狼瘡抗凝物陽性; (4) 患者面部蝶形紅斑, 且系統性紅斑狼瘡標志性抗體陽性:抗Smith抗體 (++) , 抗干燥綜合征抗體 (+++) , 抗Robert52抗體 (+++) , 抗線粒體M2抗體 (+++) , 抗雙鏈DNA抗體 (++) ; (5) PLT 13×109/L, 鉀3.12mmol/L。根據患者癥狀、體征及檢查結果, 并結合既往史, 診斷為: (1) 系統性紅斑狼瘡; (2) 繼發性抗磷脂抗體綜合征; (3) 左下肢動脈硬化; (4) 腓腸肌靜脈血栓; (5) 橋本氏甲狀腺炎; (6) 結石; (7) 膽囊炎; (8) 白內障。
1.5 治療
給予阿司匹林100mg, 口服, 1次/d抗凝;甲強龍80mg/d×5d;后調整甲強龍為60mg/d×10d, 聯合嗎替麥考酚酯0.5g, PO, BID, 以抑制免疫;果味鉀補鉀;每天注射用重組人白細胞介素-11皮下注射升高血小板;葡萄糖酸鈣注射液聯合碳酸鈣D3補鈣;骨化三醇軟膠囊促進鈣吸收;熱毒寧注射液清熱解毒;疏血通注射液活血化瘀;并抬高患肢, 外用醫院自制冰硝散 (冰片∶芒硝20g∶1000g研末) 消腫止痛。中藥以活血化瘀、通絡止痛為原則。方選桃紅四物湯加減:桃仁10g, 紅花10g, 川芎15g, 當歸12g, 柴胡12g, 桔梗15g, 太子參30g, 麥冬20g, 川牛膝20g, 黃芪30g, 燙水蛭9g, 甘草6g。2周后患者左下肢水腫明顯減輕, 血小板逐漸升高 (PLT 46×109/L) , 但患者出現上腹疼痛、脹滿, 惡心, 納差, 時有嘔吐, 并口唇及頰黏膜、右眼部出現紅腫、皰疹, 疼痛甚, 查血清淀粉酶939U/L, 尿淀粉酶1077U/L, 并查全腹CT提示急性胰腺炎可能。考慮患者長期大劑量應用免疫抑制劑造成免疫抑制, 繼發急性胰腺炎及皰疹可能, 治療上囑禁飲食, 記出入量, 并減量嗎替麥考酚酯, 停甲強龍, 加用奧曲肽微量泵入, 注射用更昔洛韋鈉抗病毒, 注射用蘭索拉唑保護胃黏膜, 丙種球蛋白200mg/ (kg·d) ×3d抗感染, 5d后復查血清淀粉酶186U/L, 尿淀粉酶 (-) , 血常規:Hb 120g/L, PLT 60×109/L, 生化:肝功能恢復正常, 患者腹部疼痛明顯減輕, 無明顯惡心、嘔吐, 面部紅斑減輕, 下肢無明顯水腫, 面部及口腔皰疹逐漸結痂、愈合, 食欲改善。患者病情明顯減輕, 出院后繼續口服強的松, 每周減量5mg/d, 至強的松20mg/d時每2周減5mg/d, 至強的松10mg/d時, 每2周減2.5mg/d, 后電話定時隨訪記錄, 患者病情穩定。
2 討論
APS是一組與APA有關的綜合征。APA是一類針對磷脂-蛋白復合物的自身抗體, 包括Ig G、Ig M、Ig A, 以Ig G最常見, 主要包括狼瘡抗凝物 (Lupus Anticoagulant, LA) 和抗心磷脂抗體(AntiCardiolipid, ACL) 兩大類。典型的臨床表現為動脈血栓、靜脈血栓、反復流產、血小板減少。根據病因不同分為原發性和繼發性兩種, 原因不明者屬于原發性APS, 繼發性APS原因有自身免疫性疾病、腫瘤、感染、炎癥、藥物等, 其中系統性紅斑狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 為最常見的原因。有學者研究112例APS, 50例為原發性APS, 62例為繼發性APS, 其中90%繼發于SLE。而SAPS尤其男性系統性紅斑狼瘡患者繼發急性胰腺炎 (Acute Pancreatitis, AP) 臨床并不常見, 可能與患者抗原抗體反應及免疫應答有關。AP是臨床常見的急腹癥, 病因復雜, 是一個多因素參與的疾病, 各因素間既相互獨立又相互滲透。多種病因引起的胰酶激活, 繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征, 病情較重者可發生全身炎癥反應綜合征 (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) , 并可伴有器官功能障礙的疾病, 甚至危及生命。臨床表現AP的主要癥狀多為急性發作的持續性上腹部劇烈疼痛, 常向背部放射, 常伴有腹脹及惡心嘔吐。臨床體征輕者僅表現為輕壓痛, 重者可出現腹膜刺激征、腹水, 偶見腰肋部皮下瘀斑征 (Grev-Turner征) 和臍周皮下瘀斑征 (Cullen征) 。腹部因液體積聚或假性囊腫形成可觸及腫塊, 可以并發一個或多個臟器功能障礙, 也可伴有嚴重的代謝功能紊亂。因此, 對于危急重癥, 尤其是合并AP的復雜疾病, 需要臨床醫師及時判斷, 以免漏診、誤診。
APS的治療依患者的具體情況而定。對于無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。APS合并血小板減少的治療視血小板減少的程度及有無血栓而定, 無血栓者無需抗凝預防, 有血栓且血小板減少應慎用抗凝劑, 如血小板明顯減少且血栓風險大, 可以給予腎上腺糖皮質激素或丙種球蛋白沖擊治療, 待血小板升至正常后行抗凝治療。但應注意防范大劑量應用免疫抑制劑所帶來的風險與毒副作用。對于SAPS繼發AP的治療, 急則治其標, 及時調整用藥思路, 一般治療包括禁食、胃腸減壓, 藥物治療包括解痙、鎮痛、蛋白酶抑制劑和胰酶抑制治療, 液體復蘇、維持水電解質平衡和加強監護是早期治療的重點, 腸功能恢復前, 可酌情選用腸外營養;一旦腸功能恢復, 就要盡早進行腸內營養, 病情穩定后并逐步調整抗凝藥物及免疫抑制劑的用法用量。抗磷脂綜合征繼發急性胰腺炎的發病原因及機制尚不十分清楚, 抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物可通過多種途徑影響凝血機制, 因此血栓事件是抗磷脂綜合征最突出的特點。該患者為高齡男性, 病情復雜, 原發疾病系統性紅斑狼瘡, 且有反復靜脈血栓病史, 尤其繼發急性胰腺炎病例者尚屬少見, 常易漏診與誤診, 需要與其他疾病相鑒別。考慮患者PLT持續危急情況, 不建議溶栓治療,不宜大量使用抗凝藥物, 在治療初階段宜小劑量抗凝藥物, 等PLT穩定后可給與肝素鈉皮下注射, 因此抗凝藥物的使用與選擇在臨床中尤為重要, 并且恰當調整免疫抑制劑, 評估所帶來的的風險與毒副作用, 及時調整用藥量, 在指導臨床治療與用藥方面具有借鑒意義。