狼瘡樣綜合征的病因還不十分清楚，可能是多因素多原因的。藥物引起本病的報道較多。能引起狼瘡樣綜合征的藥物。在特發性系統性紅斑狼瘡發病機制尚未完全弄清楚的今天，欲闡明藥物誘發的狼瘡樣綜合征的發病機制，是相當困難而又復雜的問題。最早發現本綜合征家族成員中有肌肉骨骼系統疾病，并有很多家族成員有血清學異常。這些病人在停藥以后，其癥狀還能持續存在，這一事實也說明他們有潛在性狼瘡的自然發病傾向但這種學說未得到廣泛的承認。通過對普魯卡因胺引起本綜合征的研究發現，這些病人在用藥以前，不論是LE細胞還是其他血清學反應均為陰性，而在用藥過程中轉為陽性用藥前ANA陰性，用普魯卡因胺后進行觀察，約50%在用藥2～18個月后ANA轉為陽性，其中有部分病人出現輕度紅斑狼瘡癥狀。這又說明本綜合征與所謂狼瘡素質無關，只能說是由普魯卡因胺引起的狼瘡樣改變
從引起本綜合征的各類藥物來看，它們之間并無化學上或藥理上的共同特征但是，除青霉素之外，其他藥物都需大劑量而長期用藥(至少2個月以上)方能引起本綜合征。
發病機制：
藥物總劑量過大也可能是一個致病因素。目前可將各種藥物引起本綜合征的機制分為4類：
1.個體對藥物具有過敏性 以肼屈嗪為例發現病人對該藥物可發生變態反應，也就是能從病人的體內證明有循環的抗體，將病人的淋巴細胞在體外試驗中可因加入肼屈嗪而增殖當藥物代謝延緩時機體內環境接觸藥物的時間必然延長，更容易引起變態反應。另外，影響乙酰基轉運酶的藥物，除異煙肼、磺胺二甲嘧啶外，尚有肼屈嗪，即使小量應用也能使乙酰化延緩生成抗核抗體(ANA)，并發生狼瘡樣綜合征。然而如果長期大量用藥不論乙酰化是否延緩，其出現抗核抗體的機會并無明顯的差別。
2.形成藥物復合物引起DNA變性并形成抗原 肼屈嗪能與可溶性DNA形成復合物，并改變后者的抗原性質，這一事實已得到證實。但藥物-DNA復合物的抗原性在試管內并未得到證實其他安定劑-DNA復合物已人工制成，如氯丙嗪-單鏈DNA復合物可在長波紫外線照射下生成，普魯卡因胺-DNA復合物可在氧化劑作用下生成，但還沒有證據說明這些復合物的抗原性增加。
引起狼瘡樣綜合征的藥務
3.DNA復合物形成后在其他物理或化學因素作用下而發生變性，從而增加了免疫原性這種情況可見于普魯卡因胺引起的本綜合征，所出現的針對該抗原的抗核抗體特征是抗核蛋白抗體和抗單鏈DNA抗體，而不是雙鏈DNA抗體。此外，尚有普魯卡因胺治療后血清中出現各種多核苷酸抗體和多核苷酸抗原的研究例如給心肌梗死病人普魯卡因胺治療后不久即能證明病人血清中有較高滴度的rnp抗體但很快又可消失。此時的單鏈DNA抗體即轉為陽性，并可出現系統性紅斑狼瘡樣癥狀相反在未給予普魯卡因胺治療的心肌梗死的病人其血清中確實未證實有抗RNP抗體，而游離的RNP值顯示增高表明受損害的心肌所游離出的RNF，只有在與普魯卡因胺相互作用后才能變成免疫原，形成相應的免疫復合物而致病。
4.其他 體外試驗證明，肼屈嗪、普魯卡因胺能抑制DNA聚合酶Ⅰ，服用這些藥物后可導致核酸代謝障礙，結果使DNA代謝產物在體內的存留時間延長，發揮其免疫原作用，因而產生抗核抗體。另外，在淋巴細胞與這些藥物體外培養時，發現藥物能抑制胸腺嘧啶進入細胞內，從而顯示藥物能影響T細胞免疫系統，最后導致免疫監視系統功能障礙而產生抗體。有人在30%的正常人血清中發現存在與普魯卡因胺起交叉反應的天然抗體IgM，而在該種藥誘發的狼瘡樣綜合征病人僅2%有IgM。這究竟是因為IgM對防御機能所引起的作用，還是因為它的存在與本綜合征有關，有待于進一步研究。另外尚有藥物使潛在性病毒感染顯性化或影響結締組織代謝而誘發狼瘡樣綜合征的學說。
現認為狼瘡樣綜合征很少累及腎臟的原因有兩種可能：一是本綜合征不產生抗dsDNA抗體二是補體結合性抗體較少。